國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的首個(gè)中國(guó)骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[1]顯示：50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率為19.2 %，50歲以上女性患病率達(dá)32.1%。骨質(zhì)疏松癥容易導(dǎo)致患者發(fā)生脆性骨折，危害巨大：僅國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)2013報(bào)告顯示，髖骨骨折患者即使及時(shí)進(jìn)行手術(shù)治療，仍有約25 %的人會(huì)在術(shù)后12個(gè)月內(nèi)死亡；存活的患者中，能恢復(fù)其術(shù)前運(yùn)動(dòng)機(jī)能水平的也不到半數(shù)[2]。據(jù)推算[3, 4]，中國(guó)所有骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折的醫(yī)療保健成本為：2015年時(shí)110億美元，2035年時(shí)200億美元，2050年時(shí)250億美元。
骨質(zhì)疏松癥作為一種慢性疾病同樣也是可防可控可治療。2017年版《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》[5]（以下簡(jiǎn)稱指南）中對(duì)骨質(zhì)疏松癥的防治措施進(jìn)行了歸納和總結(jié)。指南中涉及的主要內(nèi)容包括基礎(chǔ)措施、藥物干預(yù)和康復(fù)治療三方面。
01
基礎(chǔ)措施
02
藥物干預(yù)
對(duì)于骨密度檢查確診為骨質(zhì)疏松癥的患者，已經(jīng)發(fā)生過椎體和髖部等部位脆性骨折的患者者和骨量減少，具有高骨折風(fēng)險(xiǎn)的患者等，有效的藥物干預(yù)可以增加骨密度，改善骨質(zhì)量，顯著降低骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但重要的是，具體藥物的使用應(yīng)該醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。
抗骨質(zhì)疏松癥藥物按作用機(jī)制可分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、其他機(jī)制類藥物及傳統(tǒng)中藥等。目前的常用藥物包括雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素及其調(diào)節(jié)劑等。
圖1 防治骨質(zhì)疏松癥的常用主要藥物
指南指出通常首選使用具有較廣抗骨折譜的藥物（如如阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、利塞膦酸鈉和迪諾塞麥等）。對(duì)于椎體骨折高風(fēng)險(xiǎn)，而髖部和非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)不高的患者，可考慮選用雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑治療。對(duì)于新發(fā)骨折伴疼痛的患者可考慮短期使用降鈣素。
指南提出對(duì)于低、中度骨折風(fēng)險(xiǎn)者（如年輕的絕經(jīng)后婦女，骨密度水平較低但無骨折史）可以首選口服藥物治療。對(duì)口服不能耐受、禁忌、依從性較差及高骨折風(fēng)險(xiǎn)者（如多發(fā)椎體骨折或髖部骨折的老年患者、骨密度極低的患者）可考慮使用注射制劑（如唑來膦酸、特立帕肽或迪諾塞麥等）。
此外，指南指出中藥具有改善臨床癥候等作用，但目前證據(jù)尚不充足。
迪諾塞麥（Denosumab）在2018年正式更名為地舒單抗（中文名），今年正式獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于骨折高風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松癥。臨床實(shí)踐中，傳統(tǒng)藥物有時(shí)難以滿足特定的治療需求，比如腎功能不全的骨質(zhì)疏松癥患者的治療中，阿侖膦酸鈉、唑來膦酸、特立帕肽等在肌酐清除率<35 ml/min時(shí)禁用。而地舒單抗不經(jīng)腎臟代謝，研究[6]表明不論患者基線腎功能如何，相比安慰劑地舒單抗治療可顯著提高各部位的骨密度，并明顯降低椎體及非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)。
地舒單抗是核因子-κB受體活化因子配體（Receptoractivator of nuclear factor kappa-B ligand，RANKL）抑制劑，為全人源化的RANKL單克隆抗體。多項(xiàng)研究表明地舒單抗可以有效提升骨密度，降低全身各部位骨折的風(fēng)險(xiǎn)[7, 8]；注射劑型使用便利，安全性高且耐受性好[9]，在不同族裔患者中療效與安全性相似[10, 11]；與雙膦酸鹽相比，可以顯著持續(xù)提升骨密度[12-16]，無平臺(tái)期。
圖2 地舒單抗防治骨質(zhì)疏松癥的分子機(jī)制（OPG：護(hù)骨素；RANKL：核因子-κB受體活化因子配體；RANK：核因子-κB受體活化因子）
總之，藥物干預(yù)的成功標(biāo)志是維持骨密度穩(wěn)定或增加，沒有新發(fā)骨折和骨折進(jìn)展。治療的過程要實(shí)現(xiàn)個(gè)體化，合理地聯(lián)合及序貫用藥，保證有效而且安全的治療周期：所有的治療應(yīng)至少堅(jiān)持一年，并在治療期間及時(shí)評(píng)估效果和風(fēng)險(xiǎn)。
03
康復(fù)治療
指南討論的針對(duì)骨質(zhì)疏松癥的康復(fù)治療主要包括運(yùn)動(dòng)療法、物理因子治療、作業(yè)療法及康復(fù)工程等。
運(yùn)動(dòng)療法可增強(qiáng)肌力與耐力，加強(qiáng)平衡性與協(xié)調(diào)性，改善骨密度、維持骨結(jié)構(gòu)，降低跌倒與脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)等。
以脈沖電磁場(chǎng)、體外沖擊波、全身振動(dòng)、紫外線等為代表的物理因子治療可增加骨量。而超短波、微波、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、中頻脈沖等治療可減輕疼痛。對(duì)骨質(zhì)疏松性骨折或者骨折延遲愈合可選擇低強(qiáng)度脈沖超聲波、體外沖擊波等治療以促進(jìn)骨折愈合。神經(jīng)肌肉電刺激、針灸等治療可增強(qiáng)肌力、促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，改善肢體功能。
作業(yè)療法通過對(duì)患者進(jìn)行健康宣教，可以糾正患者不良姿勢(shì)，改變不良生活習(xí)慣等。作業(yè)療法還可以還可分散患者注意力，緩解由骨質(zhì)疏松癥引起的焦慮、抑郁等不利情緒。
康復(fù)工程從工程角度著手，通過使用拐杖、助行架等輔助器具，增加符合人體工程學(xué)設(shè)施等方法來提高患者行動(dòng)能力，減少跌倒發(fā)生，降低損傷危害。
04
結(jié)語
骨質(zhì)疏松癥作為一種慢性疾病，病理生理過程涉及多種組織和器官，其防治措施需要綜合考慮：針對(duì)病因進(jìn)行預(yù)防和基礎(chǔ)干預(yù)，合理使用藥物及手術(shù)等治療方法，積極、規(guī)范、開展康復(fù)和作業(yè)治療。
此外指南同時(shí)強(qiáng)調(diào)在骨質(zhì)疏松癥的長(zhǎng)期治療過程中要貫穿分級(jí)診療的思想，并加強(qiáng)針對(duì)療效，鈣和維生素D的攝入量，藥物的不良反應(yīng)，治療的依從性，以及新出現(xiàn)的可能改變治療預(yù)期效果的共患病等情況的監(jiān)測(cè)，以保證和提高綜合治療的效果。
參考文獻(xiàn)
[2] INTERNATIONAL OSTEOPOROSIS FOUNDATION 國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì). 亞太地區(qū)年鑒：2013年骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)、花費(fèi)負(fù)擔(dān)統(tǒng)計(jì)結(jié)果 [M]. 2013.
[3] SI L, WINZENBERG T M, JIANG Q, et al. Projection of osteoporosis-related fractures and costs in China: 2010-2050 [J]. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 2015, 26(7): 1929-37.
[4] INTERNATIONAL OSTEOPOROSIS FOUNDATION 國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì). 國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì) (IOF) 骨質(zhì)疏松癥綱要 - 第一版 [M]. Nyon Switzerland. 2017.
[5] 夏維波, 章振林, 林華, et al. 原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南 (2017) [J]. 中國(guó)骨質(zhì)疏松雜志, 2019, 3): 281-309.
[6] JAMAL S A, LJUNGGREN O, STEHMAN-BREEN C, et al. Effects of denosumab on fracture and bone mineral density by level of kidney function [J]. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 2011, 26(8): 1829-35.
[7] BONE H G, WAGMAN R B, BRANDI M L, et al. 10 years of denosumab treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results from the phase 3 randomised FREEDOM trial and open-label extension [J]. The lancet Diabetes & endocrinology, 2017, 5(7): 513-23.
[8] CUMMINGS S R, SAN MARTIN J, MCCLUNG M R, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis [J]. The New England journal of medicine, 2009, 361(8): 756-65.
[9] FREEMANTLE N, SATRAM-HOANG S, TANG E T, et al. Final results of the DAPS (Denosumab Adherence Preference Satisfaction) study: a 24-month, randomized, crossover comparison with alendronate in postmenopausal women [J]. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 2012, 23(1): 317-26.
[10] GIBIANSKY L, SUTJANDRA L, DOSHI S, et al. Population pharmacokinetic analysis of denosumab in patients with bone metastases from solid tumours [J]. Clinical pharmacokinetics, 2012, 51(4): 247-60.
[11] SUTJANDRA L, RODRIGUEZ R D, DOSHI S, et al. Population pharmacokinetic meta-analysis of denosumab in healthy subjects and postmenopausal women with osteopenia or osteoporosis [J]. Clinical pharmacokinetics, 2011, 50(12): 793-807.
[12] MCCLUNG M R, LEWIECKI E M, COHEN S B, et al. Denosumab in postmenopausal women with low bone mineral density [J]. The New England journal of medicine, 2006, 354(8): 821-31.
[13] MILLER P D, PANNACCIULLI N, MALOUF-SIERRA J, et al. Efficacy and safety of denosumab vs. bisphosphonates in postmenopausal women previously treated with oral bisphosphonates [J]. Osteoporosis international : a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA, 2020, 31(1): 181-91.
[14] BROWN J P, PRINCE R L, DEAL C, et al. Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial [J]. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 2009, 24(1): 153-61.
[15] KENDLER D L, ROUX C, BENHAMOU C L, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy [J]. Journal of bone and mineral research : the official journal of the American Society for Bone and Mineral Research, 2010, 25(1): 72-81.
[16] MILLER P D, PANNACCIULLI N, BROWN J P, et al. Denosumab or Zoledronic Acid in Postmenopausal Women With Osteoporosis Previously Treated With Oral Bisphosphonates [J]. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 2016, 101(8): 3163-70.
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