抑癌基因(tumor suppressor genes),或俗稱抗癌基因,是一類在正常細(xì)胞內(nèi)表達(dá)并可抑制細(xì)胞生長(zhǎng),具有潛在抑癌作用的基因。抑癌基因在控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及分化過(guò)程中起著十分重要的負(fù)調(diào)節(jié)作用,它與原癌基因相互制約,維持正負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào)的相對(duì)穩(wěn)定。當(dāng)這類基因在發(fā)生突變、缺失或失活時(shí)可引起正常細(xì)胞向惡性轉(zhuǎn)化從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。迄今科學(xué)家已從細(xì)胞中分離鑒定出大約100余種抑癌基因,最常見(jiàn)的如Rb、P53、APC、nm23等基因。
本文要講的抑癌基因?yàn)镻TEN基因,這是一個(gè)繼P53基因后另一個(gè)較為廣泛地與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的基因,自發(fā)現(xiàn)以下一直是國(guó)內(nèi)外臨床研究的一大熱點(diǎn)。
PTEN基因定位于染色體10q23.3,由9個(gè)外顯子組成,編碼由403個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì),具有雙重特異性磷酸酯酶的活性,其表達(dá)水平的降低或丟失與多種惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。
(闊然基因是我見(jiàn)過(guò)第一家描述PTEN具有10號(hào)外顯子的基因測(cè)序公司,不知道他們的10號(hào)外顯子從何而來(lái) ?)
PTEN 基因主要通過(guò)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞遷移等環(huán)節(jié)發(fā)揮抑癌功能從而調(diào)控磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)/蛋白激酶 B(AKT)和絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)信號(hào)通路的平衡。
PTEN在腫瘤抑制中的主要作用途徑
PI3K途徑 PTEN作為磷酸脂磷酸酶能抑制PI3K/AKT通路,一方面激活capase-3和capase-9促凋亡,另一方面激活BAD,Bcl-2家族抵抗凋亡;還阻止從線粒體釋放細(xì)胞色素C以及促使轉(zhuǎn)錄因子失活。PTEN/PI3K能調(diào)節(jié)PIP3濃度,維持AKT活性平衡。
MAPK途徑 PTEN能抑制MAPK途徑上游中的ERK、RAS的活化以及接頭蛋白的磷酸化,對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶/絲裂原激活的蛋白激酶信號(hào)途徑進(jìn)行負(fù)調(diào)節(jié),從而抑制有絲分裂信號(hào)向胞核傳導(dǎo),從而阻止細(xì)胞生長(zhǎng)及促進(jìn)凋亡。
FAK途徑 PTEN可能通過(guò)抑制FAK/p130cas通路、Shc/MAPK通路、PI3K/AKT通路、介導(dǎo)GPCR信號(hào)通路以及在腫瘤細(xì)胞發(fā)生上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過(guò)程中發(fā)揮抵抗腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移重要的作用,從而影響細(xì)胞的遷移、粘連、侵蝕和血管形成能力的各個(gè)方面。
細(xì)胞周期蛋白途徑 細(xì)胞周期地進(jìn)程在各個(gè)階段受一系列細(xì)胞因子的調(diào)控,其中最重要的是從G1期進(jìn)入S期,此過(guò)程的失調(diào)是所有癌細(xì)胞的共同特征。PTEN發(fā)揮生長(zhǎng)抑制作用主要表現(xiàn)為促使細(xì)胞停滯在G1期或直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡這兩種形式。一方面,PTEN抑制PI3K/AKT途徑能特異性誘導(dǎo)p21、p27、p57三個(gè)CDK抑制蛋白。另一方面,內(nèi)源性PTEN蛋白核漿定位于胞核的蛋白表達(dá)與細(xì)胞周期阻滯有關(guān)。
PTEN基因異常存在于多種腫瘤。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、甲狀腺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多種腫瘤中存在PTEN基因的失活,被認(rèn)為是繼p53基因后,另一改變較為廣泛、與腫瘤發(fā)生關(guān)系密切的抑癌基因。PTEN基因主要通過(guò)等位基因缺失、基因突變和甲基化方式使其失活。
PTEN失活突變的靶向治療
PTEN失活,會(huì)導(dǎo)致PTEN編碼的蛋白失去功能,對(duì)PI3K/AKT失去抑制作用。但目前尚沒(méi)有針對(duì)PTEN本身的藥物上市。因而治療方向是針對(duì)PTEN作用的下游PI3K/AKT信號(hào)通路以及PI3K/AKT作用的靶點(diǎn)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白mTOR。
目前有多種針對(duì)PTEN失活突變的藥物治療,具體可以參閱以下的文章
PTEN失活的免疫治療
免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成為諸多腫瘤的一線治療,但臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),存在PTEN蛋白功能失活的,免疫治療有效率很低。其中的一個(gè)原因是PTEN缺失會(huì)促進(jìn)免疫抑制性細(xì)胞因子的釋放,減少T細(xì)胞浸潤(rùn)腫瘤,抑制腫瘤細(xì)胞自噬。
從圖中可以看出,PTEN缺失導(dǎo)致PD-L1表達(dá)上升,炎癥因子(如IL-8)增加,血管生成增加。
因?yàn)镻TEN的缺失可活化PI3K通路,所以有研究人員嘗試聯(lián)合抑制PI3K通路以提高免疫治療的活性。在小鼠模型中,分別用PI3K抑制劑(GSK2636771)、抗PD-1抗體或二者聯(lián)用處理,結(jié)果顯示,二者聯(lián)用可顯著增加腫瘤生長(zhǎng)抑制,延長(zhǎng)小鼠生存期。
腫瘤的PTEN狀態(tài)影響免疫微環(huán)境
從圖C可以看出 ,pi3k抑制劑聯(lián)合PD-1抑制劑對(duì)腫瘤的抑制作用最大。
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