最近，一篇刊發(fā)在Science上的有關(guān)糞菌移植（FMT）助力難治患者的免疫治療的文章引起了人們的熱議，也讓處于免疫治療耐藥困境的患者看到了糞菌移植帶來(lái)的希望。
該項(xiàng)研究納入了10名抗PD-1治療無(wú)效的轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者，聯(lián)合糞菌移植與PD-1抑制劑，2名患者產(chǎn)生了部分應(yīng)答、1名患者產(chǎn)生了完全應(yīng)答。
接下來(lái)就來(lái)了解一下這個(gè)頗有幾分神秘色彩的糞菌移植（fecal microbiota transplant)。正常的人體腸道內(nèi)寄生著10萬(wàn)億個(gè)細(xì)菌，它們能影響體重和消化能力、抵御感染和自體免疫疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，還能控制人體對(duì)癌癥治療藥物的反應(yīng)。干燥的糞便中，細(xì)菌占了1/3的量。人體腸道內(nèi)的微生物中，超過(guò)99%都是細(xì)菌，有500～1000個(gè)不同的種類。這些數(shù)目龐大的細(xì)菌大致可以分為三個(gè)大類：有益菌、有害菌和中性菌。有益菌，也稱之為益生菌，主要是各種雙歧桿菌、乳酸桿菌等，是人體健康不可缺少的要素，可以合成各種維生素，參與食物的消化，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，抑制致病菌群的生長(zhǎng)，分解有害、有毒物質(zhì)等。有害菌，數(shù)量一旦失控大量生長(zhǎng)，就會(huì)引發(fā)多種疾病，產(chǎn)生致癌物等有害物質(zhì)，或者影響免疫系統(tǒng)的功能。
糞菌移植（Fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT），就是將健康人糞便中的功能菌群，移植到患者胃腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，實(shí)現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療，F(xiàn)MT屬于菌群移植技術(shù)中的一種。糞菌移植的歷史可以追溯到東晉時(shí)期，距今已經(jīng)有1700多年的歷史了。目前國(guó)內(nèi)已經(jīng)有些醫(yī)院能開(kāi)展標(biāo)準(zhǔn)化糞菌移植，通過(guò)在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)借助現(xiàn)代儀器設(shè)備人性化地分離獲得高度純化的菌群，再經(jīng)內(nèi)鏡或者引流管將量化的菌液輸注到患者腸內(nèi)，也有一些口服制劑在臨床應(yīng)用。依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，糞菌移植已經(jīng)用于難辨梭狀芽孢桿菌感染、炎癥性腸病、頑固性便秘、代謝病、腸道免疫缺陷、腸道過(guò)敏等疾病。由于糞菌移植的名字太不雅，因而有人建議用腸道菌群移植來(lái)替代。
免疫檢查點(diǎn)抑制劑（包括PD-1/PD-L1抗體）雖然與傳統(tǒng)癌癥治療藥物相比具有很大的優(yōu)勢(shì)，但不可避免的是，免疫檢查點(diǎn)抑制劑也會(huì)損害患者的免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致結(jié)腸炎、皮疹和肝臟炎癥等并發(fā)癥。對(duì)于很多癌癥免疫療法來(lái)說(shuō)，免疫治療產(chǎn)生的嚴(yán)重副作用往往限制了其推廣使用。
2018年11月12日，一篇僅有2例的個(gè)案研究登上了Nature子刊。2例癌癥患者在接受糞菌移植后，由免疫治療引起的結(jié)腸炎得到顯著緩解。該研究初步數(shù)據(jù)分析表明，利用健康腸道微生物可以消除免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療引起的結(jié)腸炎，重建患者的腸道菌群，并相對(duì)增加結(jié)腸粘膜中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例。該研究是人們首次證明糞菌移植對(duì)免疫治療相關(guān)并發(fā)癥有著良好的治療效果。
近年來(lái)，越來(lái)越多的研究報(bào)道，在重建患者腸道菌群后再行免疫治療、化療和放療可能成為有希望的腫瘤治療策略。一項(xiàng)新的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群重建能夠改善基于PD-1的抗腫瘤免疫治療的療效，表明FMT能夠有助于對(duì)抗腫瘤。研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者對(duì)抗PD-L1治療的臨床反應(yīng)和腸道菌群的變化相關(guān)。有研究表明，抗PD-L1治療有反應(yīng)的患者有豐富的菌種組成，如雙歧桿菌、產(chǎn)氣柯林斯菌和腸球菌等。將有反應(yīng)患者的糞菌移植給無(wú)菌小鼠，進(jìn)行抗PD-L1治療后發(fā)現(xiàn)有著更好的抑制腫瘤作用、更強(qiáng)的T細(xì)胞效應(yīng)。
當(dāng)然菌群移植也是存在一些問(wèn)題的。一是究竟移植哪些細(xì)菌沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)；二是篩查不嚴(yán)，導(dǎo)致病原體的移植，產(chǎn)生嚴(yán)重的不良事件，直至死亡事件的發(fā)生；三是菌群移植后帶來(lái)的菌群改變可能引起的相關(guān)疾病。
腸道菌群移植已經(jīng)在消除免疫治療引起的不良反應(yīng)以及增強(qiáng)免疫治療的療效上取得了初步的成功。隨著基因測(cè)序、代謝組學(xué)和生物信息分析領(lǐng)域的巨大發(fā)展，有助于促使目前粗放的糞菌移植模式向特定菌群移植治療模式的轉(zhuǎn)變。希望有更多的大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為推動(dòng)腸道菌群移植在臨床中的進(jìn)一步應(yīng)用，以提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
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