從上個(gè)世紀(jì)30年代法國(guó)科學(xué)家La Barre J首次對(duì)“腸促胰素”進(jìn)行定義到首個(gè)人源性GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）利拉魯肽的問(wèn)世，歷經(jīng)近70年的研發(fā)歷程。然而，利拉魯肽上市僅十余年，即見(jiàn)證了糖尿病治療理念的巨大變遷。在中國(guó)，2011年利拉魯肽上市后的十年循證歷程，同樣助力我國(guó)2型糖尿?。═2DM）管理理念的不斷發(fā)展和完善！本刊將以系列報(bào)道、專家采訪等形式匯集利拉魯肽十年循證，展示其在指南中從最初的三聯(lián)治療用藥、二聯(lián)用藥一路提升到最新CDS指南合并心血管疾病或心血管風(fēng)險(xiǎn)T2DM患者優(yōu)先推薦的歷程，同時(shí)展望未來(lái)，探討利拉魯肽如何更好地助力中國(guó)T2DM患者的管理。本期作為系列報(bào)道的開(kāi)局，小編將帶領(lǐng)讀者整體了解利拉魯肽中國(guó)十年的重要?dú)v程，詳盡梳理及未來(lái)展望，每月10日敬請(qǐng)期待。上市研究詮釋“智能降糖”，推動(dòng)其進(jìn)入CDS指南推薦
2011年由楊文英教授領(lǐng)導(dǎo)的在中國(guó)口服降糖藥物治療血糖控制不佳的T2DM患者中進(jìn)行的3期臨床研究公布結(jié)果[1]。本研究比較了利拉魯肽0.6mg、1.2mg及1.8mg每日一次聯(lián)合二甲雙胍與格列美脲4mg每日一次聯(lián)合二甲雙胍的療效和安全性。結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)16周治療，利拉魯肽1.2mg、1.8mg降低HbA1c、空腹血糖非劣于格列美脲，利拉魯肽1.8mg每日一次降低餐后血糖顯著優(yōu)于格列美脲。同時(shí)，利拉魯肽各組低血糖發(fā)生率均極低，體現(xiàn)了“智能降糖”的特點(diǎn)。利拉魯肽治療顯著減輕患者體重，1.8mg利拉魯肽治療16周使患者平均減重2.44kg，且減重作用與基線體重指數(shù)（BMI）無(wú)關(guān)。此項(xiàng)研究首次在中國(guó)患者中觀察了利拉魯肽的療效及安全性，基于此，利拉魯肽在中國(guó)成功上市，并且相比2010年指南[2]，2013年CDS指南[31]將GLP-1RA從三聯(lián)備選方案提升至三聯(lián)方案。圖1. 中國(guó)上市研究顯示利拉魯肽智能降糖，低血糖風(fēng)險(xiǎn)低
上市后新證據(jù)，躍居T2DM管理二聯(lián)用藥
2016年解放軍總醫(yī)院母義明教授公布了一項(xiàng)利拉魯肽與DPP-4抑制劑西格列汀對(duì)比的只在中國(guó)人群中進(jìn)行的研究（LIRA-DPP-4 CHINA）結(jié)果[4]。本研究入組了二甲雙胍治療血糖控制不佳的T2DM患者，隨機(jī)聯(lián)合利拉魯肽1.8mg每日一次或西格列汀100mg每日一次治療。觀察26周后，利拉魯肽降低HbA1c、空腹血糖及7點(diǎn)自測(cè)血糖顯著優(yōu)于西格列?。▓D2），兩組低血糖發(fā)生率均極低；利拉魯肽降低體重、BMI及腰圍顯著優(yōu)于西格列汀，治療26周利拉魯肽1.8mg使中國(guó)T2DM患者平均體重減輕3.17kg。LIRA-DPP-4 CHINA研究結(jié)果顯示利拉魯肽的療效優(yōu)于指南推薦的二線用藥西格列汀，所以2017年CDS指南[5]將GLP-1RA提升至二甲雙胍之后的用藥推薦，同時(shí)利拉魯肽的體重、腰圍等獲益被中國(guó)2型糖尿病合并肥胖綜合管理專家共識(shí)[6]推薦為重要的管理藥物。圖2. LIRA-DPP-4 CHINA研究顯示利拉魯肽降低HbA1c顯著優(yōu)于西格列汀
CVOT心獲益，T2DM管理指南邁向關(guān)注心血管風(fēng)險(xiǎn)的新方向
2016年利拉魯肽全球范圍內(nèi)進(jìn)行，包含中國(guó)患者在內(nèi)的心血管結(jié)局研究（CVOT）LEADER研究在76屆美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)科學(xué)年會(huì)正式公布結(jié)果，研究結(jié)果同時(shí)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》(NEJM)上在線發(fā)表。利拉魯肽是第一個(gè)經(jīng)CVOT證實(shí)具有心血管獲益的GLP-1RA。LEADER研究[7]是一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、長(zhǎng)期隨訪的3b期臨床研究，入組了32個(gè)國(guó)家（包括中國(guó)）的9340例T2DM伴心血管高風(fēng)險(xiǎn)患者。在標(biāo)準(zhǔn)治療（指南推薦的降糖、降壓、降脂及抗血小板等措施）基礎(chǔ)上隨機(jī)接受利拉魯肽（最高1.8 mg每日1次，n=4668）和安慰劑（n=4672）治療。經(jīng)過(guò)中位3.8年的隨訪，結(jié)果顯示，相比安慰劑利拉魯肽可以顯著降低主要心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（MACE：心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中的復(fù)合終點(diǎn)）13%（HR=0.87，95%CI：0.78~0.97)，降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)22%（HR=0.78，95% CI：0.66~0.93），（見(jiàn)圖3，圖4）降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)15%（HR=0.85，95%CI：0.74~0.97）。基于LEADER研究的結(jié)果，利拉魯肽治療顯著降低主要心血管不良事件及微血管事件風(fēng)險(xiǎn)更新入中國(guó)說(shuō)明書(shū)。2020年4月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了利拉魯肽心血管適應(yīng)證，用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)風(fēng)險(xiǎn)。圖3. LEADER研究顯示利拉魯肽顯著降低主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)13%
圖4. LEADER研究顯示利拉魯肽顯著降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)22%
由于LEADER研究等結(jié)果觀察到心血管獲益，2017年CDS指南強(qiáng)調(diào)了T2DM患者應(yīng)關(guān)注心血管風(fēng)險(xiǎn)因素管理，積極預(yù)防心血管疾病發(fā)生，同時(shí)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)組織專家編寫(xiě)了《T2DM合并ASCVD患者降糖藥物應(yīng)用專家共識(shí)》[8]，建議T2DM患者每年至少評(píng)估一次心血管病變危險(xiǎn)因素，T2DM合并心血管疾病的患者應(yīng)進(jìn)行綜合管理，應(yīng)優(yōu)先考慮使用具有心血管獲益的降糖藥物進(jìn)行治療。2020年中國(guó)《GLP-1RA臨床應(yīng)用專家指導(dǎo)意見(jiàn)》[9]亦正式發(fā)布，對(duì)于具有心血管獲益的利拉魯肽給予了明確推薦：在有心血管疾病的T2DM患者中優(yōu)先選擇具有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物如利拉魯肽。最新2020版CDS2型糖尿病診療指南[10]與時(shí)俱進(jìn)，開(kāi)啟了糖心腎共管治療新篇章，對(duì)于合并ASCVD或有高危因素的T2DM患者，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上優(yōu)先選擇具有心血管獲益的降糖藥物，如GLP-1RA。2011年，作為第一個(gè)一天注射一次的GLP-1受體激動(dòng)劑，利拉魯肽在中國(guó)上市，這是一個(gè)具有劃時(shí)代意義的藥物，這十年來(lái)，我們有幸參與了利拉魯肽不斷完善的循證之路，也見(jiàn)證了利拉魯肽為代表的GLP-1RA類藥物給整個(gè)糖尿病治療領(lǐng)域帶來(lái)的重大影響。
從楊文英教授領(lǐng)導(dǎo)的首個(gè)中國(guó)臨床研究，我們認(rèn)識(shí)了利拉魯肽良好的降糖療效兼具低血糖風(fēng)險(xiǎn)低和減重的優(yōu)點(diǎn)，在多種降糖藥物降糖同時(shí)帶來(lái)低血糖高風(fēng)險(xiǎn)和體重增加的背景下，提供了新的治療方法。后來(lái)，有幸參加了利拉魯肽與DPP-4抑制劑對(duì)照的LIRA-DPP-4 CHINA研究，這項(xiàng)在中國(guó)人群的研究進(jìn)一步觀察到了利拉魯肽對(duì)比同為腸促胰素類藥物DPP-4抑制劑的優(yōu)勢(shì)，從而指南將其推薦為二甲雙胍之后的二線治療藥物。近年來(lái)隨著大型心血管結(jié)局研究LEADER研究結(jié)果的公布，利拉魯肽成為了第一個(gè)可以降低高危T2DM患者心血管風(fēng)險(xiǎn)、心血管死亡和全因死亡的GLP-1受體激動(dòng)劑?；诖隧?xiàng)研究，利拉魯肽的心血管適應(yīng)證在中國(guó)獲批，同時(shí)利拉魯肽得到了各大指南的推薦，對(duì)心血管風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估也提上了糖尿病管理的重要日程。我國(guó)最新的糖尿病管理指南也將利拉魯肽等具有心血管獲益的降糖藥物的推薦進(jìn)一步提升——不論HbA1c控制如何，合并ASCVD或高危因素的T2DM患者均推薦聯(lián)合應(yīng)用。
以利拉魯肽為代表的GLP-1RA類藥物改變了糖尿病治療的傳統(tǒng)路徑，同時(shí)作為內(nèi)分泌科醫(yī)生，我們應(yīng)積極關(guān)注糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)管理及患者的遠(yuǎn)期獲益，盡早起始利拉魯肽等具有心血管獲益的降糖藥物，更好地改善糖尿病患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。未來(lái)，期待利拉魯肽能在臨床得到更多的應(yīng)用，使更多患者獲益。
1.W Yang, et al. Diabetes Obes Metab.2011;13(1):81-8.
2.中國(guó)2型糖尿病防治指南:?2010年版[M].北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,?2011.
3.中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013版)[J].中華糖尿病雜志.2014,6(7):447-496.
4.Zang L., et al. Diabetes Obes Metab.?2016;18(8):803-11.
5.中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017版) [J].中華糖尿病雜志.2018,10(1):4-67.
6.中國(guó)2型糖尿病合并肥胖管理專家共識(shí)(2016版).中華內(nèi)分泌代謝雜志.2016;32(8):623-627
7.Marso SP, et.al. Am Heart J. 2013;166:823-830.e5
8.洪天配,等. 中國(guó)糖尿病雜志. 2017; 25 (6): 481-492.
9.紀(jì)立農(nóng),等. 中國(guó)糖尿病雜志 2018. 26(5):353-361.
10.中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020版)診療路徑
最新《國(guó)際糖尿病》讀者專屬微信交流群建好了，快快加入吧！掃描左邊《國(guó)際糖尿病》小助手二維碼（微信號(hào)：guojtnb），回復(fù)“國(guó)際糖尿病讀者”，ta會(huì)盡快拉您入群滴！
（來(lái)源：《國(guó)際糖尿病》編輯部）
本站僅提供存儲(chǔ)服務(wù)，所有內(nèi)容均由用戶發(fā)布，如發(fā)現(xiàn)有害或侵權(quán)內(nèi)容，請(qǐng)
點(diǎn)擊舉報(bào)。
