本文來(lái)源于藥聞社原創(chuàng)；
CAR-T是國(guó)際上研究最熱的腫瘤免疫治療方法，其在白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤的治療中展現(xiàn)出驚艷的治療效果。目前，以CD19為靶點(diǎn)CAR-T產(chǎn)品研究相對(duì)較深入，美國(guó)已批準(zhǔn)的CAR-T產(chǎn)品Kymriah和Yescarta均是以CD19為靶點(diǎn)治療血液腫瘤。
全球來(lái)看，CAR-T的研發(fā)管線(xiàn)迅速擴(kuò)張，既包括新靶點(diǎn)的探索，如BCMA、CD123、CD33等；也包括新適應(yīng)癥的拓展，如由血液腫瘤向?qū)嶓w瘤進(jìn)階。全球已有多家公司的項(xiàng)目推進(jìn)到了臨床階段，預(yù)計(jì)未來(lái)將陸續(xù)有針對(duì)不同腫瘤的CAR-T產(chǎn)品問(wèn)世。
我國(guó)在Clinical Trails網(wǎng)站上登記的臨床試驗(yàn)數(shù)位居全球第二位，僅次于美國(guó)；在CD19、BCMA等靶點(diǎn)的科研臨床進(jìn)展上全球領(lǐng)先。
國(guó)內(nèi)細(xì)胞療法實(shí)驗(yàn)數(shù)量趕超美國(guó)
自2017年細(xì)胞免疫治療的商業(yè)化首次得到驗(yàn)證以來(lái)，國(guó)內(nèi)的細(xì)胞免疫治療研究得到了飛速的發(fā)展。
從2015年開(kāi)始，細(xì)胞治療企業(yè)數(shù)量急劇增加。藝妙神州、香雪制藥(300147)旗下香雪生命科學(xué)、藥明巨諾等細(xì)胞療法新銳企業(yè)大多在2015年左右成立。.經(jīng)過(guò)數(shù)年的發(fā)展，部分企業(yè)的研發(fā)技術(shù)平臺(tái)得以完善，取得臨床試驗(yàn)批件等階段性成果，并獲得大額融資。
從2016年以來(lái)，原國(guó)家食品藥品監(jiān)督總局、衛(wèi)計(jì)委等機(jī)構(gòu)陸續(xù)發(fā)布了細(xì)胞治療領(lǐng)域的多個(gè)監(jiān)管政策。2017年12月，CDE發(fā)布了《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，該指導(dǎo)原則為CAR-T企業(yè)明確了研發(fā)申報(bào)的道路。技術(shù)準(zhǔn)入門(mén)檻及行業(yè)管理規(guī)范的提升，將成為國(guó)內(nèi)細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)快速發(fā)展的“加速器”。
隨著CAR-T療法取得突破，細(xì)胞基因治療產(chǎn)業(yè)在全球范圍內(nèi)進(jìn)入快速大發(fā)展時(shí)期，預(yù)計(jì)至2030年，僅美國(guó)FDA就有望批準(zhǔn)40至60種細(xì)胞和基因療法。隨著科研投入的持續(xù)增加和技術(shù)實(shí)力的不斷加強(qiáng)，我國(guó)開(kāi)展的細(xì)胞與基因治療臨床研究正在逐年增加，每年新增數(shù)量?jī)H次于美國(guó)。中國(guó)已成為世界上細(xì)胞治療臨床研究最活躍的地區(qū)之一。細(xì)胞基因治療的迅猛發(fā)展，令該產(chǎn)業(yè)的科研團(tuán)隊(duì)和創(chuàng)新企業(yè)，都渴望探索更多從技術(shù)創(chuàng)新到產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化的道路。
據(jù)藥智網(wǎng)報(bào)道，美國(guó)和中國(guó)主導(dǎo)著癌細(xì)胞免疫療法的研發(fā)和臨床試驗(yàn)。兩國(guó)正在開(kāi)發(fā)的細(xì)胞免疫療法藥物數(shù)量相似（美國(guó)600個(gè)，中國(guó)508個(gè)），但中國(guó)正在進(jìn)行的細(xì)胞療法試驗(yàn)比美國(guó)多（中國(guó)871個(gè)，美國(guó)718個(gè)）。
僅2019年到2020年，中國(guó)的臨床前資產(chǎn)幾乎增加了近三倍——我國(guó)醫(yī)藥企業(yè)開(kāi)發(fā)的細(xì)胞療法數(shù)目首次超過(guò)了由學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)開(kāi)發(fā)的療法數(shù)目，一年之中臨床研究從69個(gè)增加到202個(gè)；此外，我國(guó)處于1期和2期臨床開(kāi)發(fā)的癌癥細(xì)胞療法項(xiàng)目每年保持大約50%的增長(zhǎng)速度。我國(guó)在臨床前研究方面的發(fā)展已然成為進(jìn)行腫瘤細(xì)胞療法試驗(yàn)的領(lǐng)導(dǎo)者，未來(lái)癌細(xì)胞的免疫治療發(fā)展值得更多期待。
從行業(yè)角度來(lái)看，中國(guó)腫瘤免疫治療賽道規(guī)模巨大，且仍有大量的增長(zhǎng)空間。2018年腫瘤免疫治療市場(chǎng)規(guī)模約為289億元，2018-2022年增速約為34.6%。
A股尚難掀起CAR-T熱？
目前，A股上市公司中，除了復(fù)星醫(yī)藥與吉利德凱特合作開(kāi)發(fā)CAR-T產(chǎn)品之外，僅有數(shù)家企業(yè)在布局該領(lǐng)域，這也凸顯了國(guó)內(nèi)A股醫(yī)藥企業(yè)在前沿創(chuàng)新領(lǐng)域投入不足的局面。
2017年12月，CDE正式開(kāi)啟了受理國(guó)內(nèi)CAR-T細(xì)胞治療藥物的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。同時(shí)將南京傳奇生物、銀河生物（000806）、科濟(jì)生物、恒潤(rùn)達(dá)生的CAR-T細(xì)胞治療藥物臨床申報(bào)納入優(yōu)先審評(píng)的綠色通道中，體現(xiàn)了CDE加快審批的決心。
2018年6月，銀河生物(成都銀河、北京馬力喏、四川大學(xué))聯(lián)合申報(bào)的抗CD19分子嵌合抗原受體修飾的自體T淋巴細(xì)胞注射液，該新藥項(xiàng)目具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，屬治療用生物制品I類(lèi)新藥，是首個(gè)由企業(yè)與科研院校共同申報(bào)獲批的CAR-T藥物，適應(yīng)癥為淋巴瘤。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，這款藥物具有顯著療效，未出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)胞因子風(fēng)暴(CRS)及神經(jīng)毒性不良反應(yīng)，在療效、安全性方面優(yōu)于目前行業(yè)領(lǐng)先的CD19 CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。
然而，由于大股東違規(guī)占款，以及終止收購(gòu)遠(yuǎn)程心界股權(quán)的轉(zhuǎn)讓費(fèi)未被退回等一系列問(wèn)題，使得銀河生物連續(xù)兩年虧損被戴上了st的帽子。據(jù)*st銀河最新披露，目前該公司CD19CAR-T新藥項(xiàng)目仍在開(kāi)展臨床一期相關(guān)工作。
目前，安科生物(300009)持有博生吉醫(yī)藥20%股份，通過(guò)與博生吉醫(yī)藥合作，開(kāi)展以腫瘤為主的CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化。博生吉作為先行的國(guó)內(nèi)免疫細(xì)胞療法開(kāi)發(fā)公司，主要業(yè)務(wù)為開(kāi)發(fā)細(xì)胞治療技術(shù)（CAR-T、CAR-NK、aAPCCTL和aAPCNK技術(shù)）和抗體靶向藥物。目前，博生吉已經(jīng)有3個(gè)免疫細(xì)胞療法項(xiàng)目處于臨床階段，其中包含了較難治愈的多種實(shí)體瘤?！ ∽袅λ帢I(yè)(300181)則參股科濟(jì)生物布局CAR-T療法（持有9.32%股份）?？茲?jì)生物在研產(chǎn)品——CT041自體CAR T細(xì)胞注射液的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，已通過(guò)了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評(píng)中心的默示許可。CT041自體CAR T細(xì)胞注射液是由科濟(jì)生物自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物，是采用人源化抗體靶向Claudin18.2（CLDN18.2）的嵌合抗原受體（CAR）修飾的T細(xì)胞，主要目標(biāo)適應(yīng)癥為CLDN18.2表達(dá)陽(yáng)性、既往經(jīng)系統(tǒng)治療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)的晚期胃腺癌/食管胃結(jié)合部腺癌、胰腺癌。CT041已于2020年5月獲美國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）臨床試驗(yàn)許可。科濟(jì)生物也已經(jīng)啟動(dòng)針對(duì)Claudin18.2靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體的I期臨床試驗(yàn)。中源協(xié)和(600645)是一家擁有全國(guó)性干細(xì)胞庫(kù)網(wǎng)絡(luò)的，并購(gòu)買(mǎi)了中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院(血液學(xué)研究所)擁有的無(wú)形資產(chǎn)，即用于治療急性白血病等血液腫瘤疾病的嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)制備技術(shù)，進(jìn)一步完善了在細(xì)胞治療領(lǐng)域的布局?！ 〈送猓陉簧?300238)東誠(chéng)藥業(yè)(002675)及銀河生物(000806)等上市也紛紛通過(guò)投資參股合作等形式布局以CAR-T療法為主的細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)，有望率先受益細(xì)胞治療政策紅利。
北陸藥業(yè)（300016）曾于2014年收購(gòu)中美康士生物科技有限公司，進(jìn)而切入CAR-T領(lǐng)域，然而受制于2016年的細(xì)胞治療整體行業(yè)黑天鵝事件影響，中美康士數(shù)年并未完成業(yè)績(jī)承諾，隨后中美康士幾乎脫離了投資者的視線(xiàn)范圍。
香雪制藥（300147）旗下香雪精密于2018年7月與美國(guó)生物制藥公司雅典思(Athenex)在中國(guó)成立合資公司Axis Therapeutics，合作研發(fā)的T細(xì)胞受體親和力增強(qiáng)型TCR-T細(xì)胞治療項(xiàng)目在臨床的有效性和安全性方面取得突破，該治療方法的安全性達(dá)到預(yù)期，同時(shí)對(duì)癌癥末期患者顯示出抗腫瘤活性。
由于細(xì)胞治療研發(fā)周期長(zhǎng)，且相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)難以形成收入，A股上市公司均以參股或者合作的方式涉入細(xì)胞免疫治療行業(yè)，。由于參股比例較低，因此目前整個(gè)A股尚未有以細(xì)胞治療為主營(yíng)業(yè)務(wù)的上市公司出現(xiàn)。隨著科創(chuàng)板加大對(duì)生物醫(yī)藥科技創(chuàng)新企業(yè)的融資支持，未來(lái)是否會(huì)有“正統(tǒng)”的細(xì)胞免疫治療企業(yè)登陸A股也未可知。
國(guó)內(nèi)最牛細(xì)胞治療企業(yè)媲美歐美
藥聞社通過(guò)查閱查閱細(xì)胞治療企業(yè)的官方網(wǎng)站，以及參考了投資類(lèi)媒體和大健康行業(yè)媒體的報(bào)道，發(fā)現(xiàn)在已披露融資金額的34家企業(yè)中，有42%的企業(yè)累計(jì)融資額超過(guò)了1億元，融資超過(guò)5億元的企業(yè)有5家，分別是上海細(xì)胞治療、南京傳奇生物、亙喜生物、藥明巨諾、吉?jiǎng)P基因。
國(guó)內(nèi)融資額排名前五的細(xì)胞治療企業(yè)
企業(yè)簡(jiǎn)稱(chēng)
融資輪次
融資總額
產(chǎn)品領(lǐng)域
上海細(xì)胞治療
C輪
12.4億元
CAR-T
南京傳奇生物
已上市
10.64億元
CAR-T
亙喜生物
B輪
6.73億元
CAR-T
藥明巨諾
A輪
6.38億元
CAR-T、TCR-T
吉?jiǎng)P基因
C輪
5億元
CAR-T
上海細(xì)胞治療集團(tuán)成立于2013年11月，業(yè)務(wù)范圍包括細(xì)胞治療、細(xì)胞凍存、基因檢測(cè)、醫(yī)療大數(shù)據(jù)等，致力建立集生產(chǎn)治療以及研發(fā)為一體的國(guó)際性細(xì)胞治療中心。公司是國(guó)內(nèi)首家用非病毒載體——PB轉(zhuǎn)座子開(kāi)展CAR-T臨床試驗(yàn)的企業(yè)。
南京傳奇生物是上市公司金斯瑞旗下的CAR-T腫瘤細(xì)胞免疫療法研發(fā)公司，其CAR-T產(chǎn)品是中國(guó)第一個(gè)獲得CAR-T藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)(IND)批件的CAR-T產(chǎn)品，也是第一個(gè)獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的中國(guó)創(chuàng)新細(xì)胞藥物。2017年12月，傳奇生物與楊森生物科技有限公司（“楊森”）達(dá)成全球合作和許可協(xié)議（做專(zhuān)利授權(quán)），雙方將共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化BCMA CAR-T產(chǎn)品，楊森也向金斯瑞支付了3.5億美元首期款及后續(xù)里程碑付款。
作為BCMA靶點(diǎn)領(lǐng)域的佼佼者，傳奇生物與美國(guó)頂級(jí)的細(xì)胞免疫治療公司JUNO、Bluebird，先后公布了自己相應(yīng)產(chǎn)品的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。尤其是傳奇生物的LCAR-B38M，在中國(guó)和美國(guó)開(kāi)展的多發(fā)性骨髓瘤臨床實(shí)驗(yàn)中，CR（完全緩解）都達(dá)到了70%以上，展現(xiàn)出優(yōu)異的商業(yè)潛力。今年6月5日，南京傳奇生物于美國(guó)納斯達(dá)克上市，也成為國(guó)內(nèi)首家上市的細(xì)胞免疫治療企業(yè)。截止8月28日，傳奇生物的市值高達(dá)44.42億美元。
值得一提的是，傳奇生物旗下生物制品1類(lèi)新藥西達(dá)基奧侖賽擬納入突破性治療藥物名單，成為中國(guó)首個(gè)“突破性療法”。作為一款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法，該療法含有4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)BCMA靶向單域抗體，旨在增加其靶向癌細(xì)胞的綜合能力，用于既往接受過(guò)包括蛋白酶體抑制劑，免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38抗體的治療方案和在末次治療期間或之后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）成年患者。
亙喜生物成立于2017年5月，專(zhuān)注開(kāi)發(fā)高質(zhì)量、低成本的CAR-T細(xì)胞藥物，以解決細(xì)胞基因治療領(lǐng)域生產(chǎn)復(fù)雜、缺乏現(xiàn)貨產(chǎn)品，以及療效持續(xù)時(shí)間短等問(wèn)題。其Fast CAR-T平臺(tái)僅需1天的CAR-T的生產(chǎn)時(shí)間，而常規(guī)的CAR-T需要大約兩周的生產(chǎn)時(shí)間，對(duì)于疾病進(jìn)展快速的患者而言，縮短了近12天的治療時(shí)間。
藥明巨諾成立于2018年3月，是Juno Therapeutics與藥明康德在中國(guó)建立的CAR-T細(xì)胞免疫療法技術(shù)研發(fā)公司。Juno Therapeutic是全球腫瘤細(xì)胞免疫療法的領(lǐng)軍企業(yè)，Evaluate的報(bào)告顯示，Juno、諾華持有大部分CAR-T核心技術(shù)專(zhuān)利。
吉?jiǎng)P基因成立于2002年，業(yè)務(wù)領(lǐng)域覆蓋了抗體與細(xì)胞治療新藥研發(fā)、各類(lèi)科研服務(wù)、CRO與CDMO、分子診斷等。吉?jiǎng)P基因是國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的疾病關(guān)鍵基因研究服務(wù)綜合供應(yīng)商，建立了國(guó)內(nèi)領(lǐng)先的慢病毒文庫(kù)，幾乎覆蓋人類(lèi)所有基因的近15萬(wàn)個(gè)獨(dú)立克隆，形成了一條以疾病基因研究服務(wù)、疾病早期基因診斷、疾病細(xì)胞免疫治療為一體的全產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展模式。
作為國(guó)內(nèi)最早涉足專(zhuān)業(yè)細(xì)胞免疫治療企業(yè)之一，永泰生物專(zhuān)注于研發(fā)癌癥及其他主要疾病的細(xì)胞免疫治療藥物。永泰生物的核心在研產(chǎn)品EAL（擴(kuò)增活化淋巴細(xì)胞）是中國(guó)首款獲準(zhǔn)進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)的細(xì)胞免疫產(chǎn)品。EAL產(chǎn)品屬于多靶點(diǎn)腫瘤細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，對(duì)多種癌癥有治療效果。除EAL外，該公司的主要在研產(chǎn)品還包括CAR-T細(xì)胞系列及TCR-T細(xì)胞系列。6月22日，二次沖刺港股的永泰生物已經(jīng)公開(kāi)招股。。
除了美股港股之外，在新三板上市的企業(yè)有7家，包括康愛(ài)生物、合一康、邁健生物、弘天生物、安集協(xié)康、順昊生物和漢密頓。這些企業(yè)的主營(yíng)業(yè)務(wù)涉及DC-CIK、CIK免疫細(xì)胞制備或治療相關(guān)的技術(shù)服務(wù)。
UCAR-T或成為下一個(gè)投資熱點(diǎn)
據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)95%以上的細(xì)胞免疫領(lǐng)域融資與CAR-T相關(guān)。南京傳奇生物和藥明巨諾已經(jīng)獲得CAR-T研發(fā)臨床批件，其中傳奇生物研發(fā)的細(xì)胞治療藥物L(fēng)CAR-B38M，作為中國(guó)第一個(gè)獲得CAR-T藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）批件，同時(shí)也是目前唯一在中、美、歐同時(shí)進(jìn)行注冊(cè)臨床試驗(yàn)的CAR-T藥物產(chǎn)品，代表著國(guó)內(nèi)CAR-T研究的最高水平。除此之外，UCAR-T與實(shí)體瘤CAR-T研發(fā)企業(yè)也頗受投資者青睞。
國(guó)內(nèi)CAR-T研發(fā)企業(yè)，斯丹賽生物、華夏英泰、馴鹿醫(yī)療、華道生物、科濟(jì)生物、亙喜生物、優(yōu)瑞科生物、優(yōu)卡迪等實(shí)體瘤CAR-T研發(fā)企業(yè)走在行業(yè)前列。
此前，藥聞社曾在文章《中國(guó)細(xì)胞治療企業(yè)如何彎道超車(chē)？Lyell和Allogene研發(fā)方向值得借鑒》中報(bào)道，Allogene這家美國(guó)生物制藥企業(yè)是UCAR-T研發(fā)領(lǐng)域的佼佼者，Allogene已經(jīng)有多款UCAR-T療法進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)。
UCAR-T又稱(chēng)通用型CAR-T療法，本質(zhì)上是一種同種異體 CAR-T 細(xì)胞療法，該療法無(wú)需從患者體內(nèi)分離T細(xì)胞，而是利用健康志愿者捐獻(xiàn)的 T 細(xì)胞，通過(guò)基因編輯技術(shù)，將T細(xì)胞TCR等基因敲除，既避免了宿主對(duì)輸注CAR-T細(xì)胞的免疫排斥，也避免了異體T細(xì)胞對(duì)宿主器官的免疫攻擊（GVHD）。UCAR-T相較于自體CAR-T，藥物價(jià)格低、質(zhì)量穩(wěn)定、制備成功率高，因而可以實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)化批量制備、及時(shí)供應(yīng)、降低成本。
Allogene創(chuàng)始人David Chang曾在在“高瓴HCare全球健康產(chǎn)業(yè)峰會(huì)”的“細(xì)胞治療前沿及進(jìn)展”分論壇上表示，未來(lái)通用型同種異體 CAR-T 細(xì)胞療法對(duì)于細(xì)胞免疫治療將是一種革命性的變革。
目前國(guó)內(nèi)已有北恒生物、克?；?、貝塞爾特、博雅輯因、亙喜生物、邦耀生物、茂行生物科技、馴鹿醫(yī)療、博生吉安科、恒潤(rùn)達(dá)生、卡替醫(yī)療、百暨基因、波睿達(dá)生物等企業(yè)在開(kāi)展UCAR-T研究。
實(shí)體瘤CAR-T研究也是當(dāng)下熱點(diǎn)，在“高瓴HCare全球健康產(chǎn)業(yè)峰會(huì)”上也曾被多位腫瘤專(zhuān)家反復(fù)提及。目前國(guó)內(nèi)CAR-T研發(fā)企業(yè)眾多，但靶點(diǎn)較為單一，大部分聚焦在CD19、NKG2D配體等。
除CAR-T領(lǐng)域， TCR與TIL等也成為了投資熱門(mén)。T細(xì)胞受體嵌合型T細(xì)胞技術(shù)（TCR-T）與嵌合抗原受體T細(xì)胞技術(shù)（CAR-T）的一個(gè)共同點(diǎn)在于，都是通過(guò)基因改造的手段提高T細(xì)胞對(duì)特異性癌癥細(xì)胞抗原的識(shí)別能力和進(jìn)攻能力。目前，永泰生物向港交所遞交上市申請(qǐng)，表示國(guó)內(nèi)TCR-T技術(shù)趨于成熟，但在臨床轉(zhuǎn)化的路徑上仍面臨一定的困境。
