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腫瘤患者以及腫瘤治療的特殊性可能導(dǎo)致多種因素疊加，增加藥物性肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。而我國(guó)肝炎高發(fā)、患者廣泛使用造成肝損傷的中藥和保健品、以及一些腫瘤患者自行使用自購(gòu)藥品沒有醫(yī)生監(jiān)控等情況，都使得藥物性肝損傷情況更為嚴(yán)峻。

但腫瘤靶向藥物的肝損傷常常被低估（例如易瑞沙真實(shí)世界中約40%的患者會(huì)出現(xiàn)藥物性肝損傷）。除藥物臨床試驗(yàn)本身的限制導(dǎo)致肝毒性不能反應(yīng)真實(shí)患者的情況之外，藥廠、微信/微博、醫(yī)生都向患者灌輸“靶向藥物/免疫藥物副作用少、副作用輕”的概念，使得患者和家屬對(duì)藥物性肝損傷缺乏預(yù)期和了解。且很多潛在性肝損傷往往沒有癥狀，只有通過(guò)有意識(shí)的、規(guī)范的監(jiān)測(cè)肝功能才有可能及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝損傷。而目前各醫(yī)院不同醫(yī)生腫瘤診治水平參差不齊，臨床對(duì)藥物性肝損傷的重視程度也不同，這都造成藥物性肝損傷在診治上的困難。

因藥物性肝損傷引起的急性肝衰竭中，抗腫瘤藥物位居第2位，占11.9%，這也是患者因非腫瘤原因死亡的原因之一。提前了解并合理應(yīng)對(duì)腫瘤靶向藥物的藥物性肝損傷，能提升患者的生存機(jī)會(huì)和生活質(zhì)量。

Z女士，晚期骨轉(zhuǎn)移肺腺癌患者，伴隨EGFR基因突變。在開始靶向藥物治療后，出現(xiàn)了藥物性肝損傷，其相關(guān)病史經(jīng)過(guò)大致如下：

• 2018年6月底服用靶向藥物易瑞沙。

• 2018年8月中下旬轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT：183.6 U/L；AST74.7 U/L）。接受保肝治療。

• 此后轉(zhuǎn)氨酶一直高于正常值，期間暫停靶向藥物進(jìn)行保肝治療，轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)下降。但一旦恢復(fù)用藥，則轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)又上升。

• 期間影像檢查和腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)都未見明確腫瘤復(fù)發(fā)征象。

家屬咨詢了多位國(guó)內(nèi)經(jīng)驗(yàn)豐富的主攻肺癌治療的腫瘤醫(yī)生，得到的意見是要么換藥（其他靶向EGFR突變的藥物），要么停藥保肝；至于保肝治療，都是常規(guī)手段，沒有更好的辦法了。但這兩種意見都使得家屬左右為難：繼續(xù)服用目前靶向藥物則擔(dān)心患者的肝功能受損加重；間歇性停藥保肝又擔(dān)心對(duì)腫瘤的控制問題；換藥也是一個(gè)選擇，但是也存在很大的不確定性—其他EGFR藥物對(duì)腫瘤的控制如何、肝損傷情況如何、以及耐藥的情況等等都是不明確的。

在疑似肺癌剛剛做出診斷時(shí)，Z女士就接受過(guò)我們提供的肺癌專家多學(xué)科會(huì)診。在出現(xiàn)上述情況家屬無(wú)法抉擇的時(shí)候，家屬又委托我們咨詢?nèi)毡踞t(yī)生的意見：Z女士目前情況，到底該怎么辦？

我們?cè)诜g整理Z女士完整的病史資料后，協(xié)助Z女士獲得了日本癌研有明病院呼吸器內(nèi)科部長(zhǎng)（主攻肺癌等胸部腫瘤內(nèi)科治療的科室主任）西尾　誠(chéng)人醫(yī)生的第二意見。在仔細(xì)評(píng)估Z女士病史和影像資料后，西尾　誠(chéng)人醫(yī)生給出了第二意見，關(guān)鍵的建議如下:

• 轉(zhuǎn)氨酶ALT值總體呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，目前不建議更換靶向藥物。

• 當(dāng)轉(zhuǎn)氨酶AST·ALT持續(xù)大于150U/L的時(shí)候，建議停藥，并考慮換藥。

• 當(dāng)需要換藥的時(shí)候可以選擇以下三種：erlotinib/厄洛替尼、afatinib/阿法替尼、osmertinib/奧西替尼。這三種藥物肝損傷的副作用都不算大，但肝損傷的情況也和患者個(gè)人的體質(zhì)等情況有關(guān)。有些人用Gefitinib/易瑞沙的時(shí)候肝損傷小，但用了上面這三種藥肝損傷反而嚴(yán)重。

除了家屬，想必患者/家屬也有一系列的問題：靶向藥物導(dǎo)致的肝損傷到底是怎么回事？肝損傷到底該如何評(píng)估、如何應(yīng)對(duì)和處理？為什么國(guó)內(nèi)的醫(yī)生未能給出向日本醫(yī)生一樣明確的意見？……本文將詳細(xì)講述腫瘤患者的藥物性肝損傷，并在文中回復(fù)上述問題。

特別申明：每個(gè)腫瘤患者的情況都各不相同，包括腫瘤控制和肝損傷的情況，具體診療方案請(qǐng)咨詢有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)生。即使是病情“相似”的EGFR突變肺癌患者，也請(qǐng)勿對(duì)號(hào)入座，我們不對(duì)患者/家屬因自行對(duì)號(hào)入座造成的任何后果承擔(dān)直接或間接的責(zé)任。

藥物性肝損傷，嚴(yán)重的話，可能致死，可能超出了普通人的認(rèn)知。因此我們有必要簡(jiǎn)單講講肝臟的功能。肝臟具有超過(guò)500種以上的功能，肝臟不同程度的損傷都會(huì)相應(yīng)的影響這些功能。

肝臟調(diào)節(jié)血液中的大部分化學(xué)物質(zhì)，并排出膽汁品。這有助于將廢物從肝臟中帶走。經(jīng)過(guò)胃和腸的所有血液都流向肝臟。肝臟處理這些血液，分解、平衡并產(chǎn)生營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還將藥物代謝成具有治療活性或無(wú)毒的形式。已經(jīng)確認(rèn)肝臟具有超過(guò)500種重要功能。一些常見的功能包括：

• 產(chǎn)生膽汁，幫助消化過(guò)程中帶走廢物并分解小腸中的脂肪。

• 為血漿生產(chǎn)某些蛋白質(zhì)。

• 產(chǎn)生膽固醇和特殊蛋白質(zhì)，幫助攜帶脂肪。

• 將多余的葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原儲(chǔ)存（糖原以后可轉(zhuǎn)化為葡萄糖作為能量），并根據(jù)需要平衡葡萄糖水平。

• 調(diào)節(jié)血液中氨基酸的水平，氨基酸是蛋白質(zhì)的組成部分。

• 利用鐵加工血紅蛋白（肝臟儲(chǔ)存鐵）。

• 將有毒氨轉(zhuǎn)化為尿素（尿素是蛋白質(zhì)代謝的最終產(chǎn)物，通過(guò)尿液排出）。

• 清除血液中的毒品和其他有毒物質(zhì)。

• 調(diào)節(jié)凝血。

• 通過(guò)制造免疫因子和清除血液中的細(xì)菌來(lái)抵抗感染。

• 清除膽紅素（通過(guò)清除衰老的紅細(xì)胞）。如果膽紅素積聚，皮膚和眼睛就會(huì)變黃。

藥物性肝損傷常用DILI（Drug-induced liver damage）這一縮寫，有時(shí)也用肝毒性（Hepatotoxicity）來(lái)描述（藥物或其他非傳染性因素引起的肝損傷稱為肝毒性）。肝毒性意味著化學(xué)性肝損傷。藥物性肝損傷是引起急性和慢性肝病的原因之一。引起肝損傷的化學(xué)物質(zhì)叫做肝毒素。

超過(guò)900種藥物與肝損傷有關(guān)（見LiverTox網(wǎng)站）。藥物性肝損傷的嚴(yán)重程度可能差別很大，從血清酶（轉(zhuǎn)氨酶等）水平的輕微、短暫和無(wú)癥狀的升高到導(dǎo)致死亡的急性肝衰竭或需要肝移植的急劇升高。研究藥物性肝損傷的主要學(xué)者海曼齊默曼（海氏定律以他命名），對(duì)116例因藥物接觸導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和黃疸的患者的分析中發(fā)現(xiàn)，76%的患者要么需要肝移植，要么死亡。其他研究報(bào)告的死亡率較低，但仍然不可忽視，死亡率為10%。

據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，藥物性肝損傷是全球肝病死亡原因的第五位；因藥物性肝損傷引起的急性肝衰竭中，抗腫瘤藥物位居第2位，占11.9%，這也是患者因非腫瘤原因死亡的原因之一（其他非腫瘤致死原因包括治療過(guò)程中引起的感染、肝腎功能衰竭等）。減少非腫瘤原因?qū)е碌乃劳觯苎娱L(zhǎng)腫瘤患者的生存機(jī)會(huì)。因此藥物性肝損傷是腫瘤治療過(guò)程中不可忽視的問題。

腫瘤人群以及腫瘤治療的特性使得藥物性肝損傷具有獨(dú)特的疊加效應(yīng)，但是在靶向藥物和免疫治療藥物興起的年代，藥廠、微信公眾號(hào)/微博、醫(yī)生都向腫瘤患者和家屬灌輸“靶向藥物、免疫治療藥物副作用少、副作用輕”的概念，使得患者和家屬往往缺乏對(duì)藥物性肝損傷的認(rèn)知和預(yù)期。

不同藥物的肝損傷差異很大，同一種藥物不同患者之間的藥物性肝損傷差異性也很大。而目前各醫(yī)院不同醫(yī)生腫瘤診治水平參差不齊，臨床對(duì)DILI的重視程度也不同，這都造成藥物性肝損傷在診治上的困難。

雖然身體中幾乎所有的組織都有一些代謝化學(xué)物質(zhì)的能力，但肝細(xì)胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)（如膽固醇、類固醇激素、脂肪酸、蛋白質(zhì)）和外源性物質(zhì)（如藥物、酒精）的主要“代謝交換所”。肝臟的化學(xué)物質(zhì)的清除和轉(zhuǎn)化功能使其易受藥物損傷。

大多數(shù)藥物是脂溶性的，這意味著它們很難通過(guò)尿液排瀉。肝臟內(nèi)一些酶的作用是分解這些物質(zhì)并將其轉(zhuǎn)化為水溶性形式，然后通過(guò)膽汁和/或尿液排出體外。

肝細(xì)胞包含數(shù)個(gè)作為藥物代謝主要部位的亞細(xì)胞器。此外，還有幾十種肝酶參與了一系列復(fù)雜的過(guò)程，最終導(dǎo)致藥物（和其他肝毒素）分解。許多化學(xué)物質(zhì)也會(huì)破壞線粒體（細(xì)胞內(nèi)一種產(chǎn)生能量的細(xì)胞器），它的功能障礙會(huì)釋放過(guò)量的氧化劑，進(jìn)而損傷肝細(xì)胞。

肝臟能將一些藥物轉(zhuǎn)化為親水性化合物，并用膽汁和尿液將它們排出體外。細(xì)胞色素P450包含一組大約30種酶，其結(jié)構(gòu)中含有血紅素，存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，主要負(fù)責(zé)藥物代謝。細(xì)胞色素cyp3a4和cyp2d6在藥物代謝中起著重要的作用。在肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過(guò)程中，除了產(chǎn)生中性產(chǎn)物外，還可能產(chǎn)生反應(yīng)性代謝物，這會(huì)損害肝細(xì)胞。肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞損傷導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁酸積聚，進(jìn)一步促進(jìn)肝損傷。非實(shí)質(zhì)性細(xì)胞，如Kupffer細(xì)胞、脂肪儲(chǔ)存星狀細(xì)胞和白細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞）也在這一過(guò)程中起作用。

藥物相關(guān)性肝損傷目前多通過(guò)排他性診斷確定。即排除其他疾病、外傷、環(huán)境等因素引起的肝損傷可能，結(jié)合患者用藥史及臨床癥狀與檢查，確定是否為藥物所導(dǎo)致。在評(píng)估藥物性肝損傷時(shí)，客觀地對(duì)嚴(yán)重程度進(jìn)行分類是很重要的。然而，藥物性肝病表現(xiàn)的多樣性使得很難使用單一癥狀、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的異常來(lái)評(píng)定損傷的嚴(yán)重程度。

評(píng)估肝功能方法之一是測(cè)定4種酶的活性以及膽紅素指標(biāo)，這都是通過(guò)血液檢測(cè)來(lái)測(cè)定，簡(jiǎn)單快速可行、幾乎無(wú)創(chuàng)、且費(fèi)用不貴。

1、血清轉(zhuǎn)氨酶AST和ALT

血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高通常表明肝損傷，但不一定反映或預(yù)測(cè)肝毒性。天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）存在于線粒體和細(xì)胞質(zhì)中，而丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）僅存在于細(xì)胞質(zhì)中。但ALT對(duì)肝細(xì)胞更為特異，AST也存在于心肌細(xì)胞、骨骼肌和紅細(xì)胞中。ALT是診斷藥物性肝損傷的主要生物標(biāo)志物，它比AST更敏感，半衰期更長(zhǎng)。然而，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶ALT升高與嚴(yán)重肝損傷（如急性肝功能衰竭）之間的相關(guān)性非常差。例如，曲妥珠單抗偶爾與短暫的、顯著的血清酶升高相關(guān)（即使在健康志愿者中），但與臨床上明顯的黃疸肝損傷沒有關(guān)聯(lián)。

升高的酶水平并不一定意味著化療導(dǎo)致肝功能不全。即使肝臟沒有損傷，肝臟相關(guān)酶的水平也可能會(huì)升高。例如，骨骼和肝臟都會(huì)產(chǎn)生ALP。血液中ALP水平可能因?yàn)楣趋朗軗p而升高，而不一定是肝臟受損。

如果心臟受損，ALT、AST水平也可能升高。

2、堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶

堿性磷酸酶（ALP或AKP）存在于肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞中，參與細(xì)胞膜物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)。堿性磷酸酶含量升高可能提示肝內(nèi)和肝外膽管阻塞或肝細(xì)胞受損，但程度較輕。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）存在于多個(gè)組織中，肝細(xì)胞中的存量最大。堿性磷酸酶和AST可能出現(xiàn)在許多其他組織中，GGT和ALT的增加可能表明肝臟受損。

3、膽紅素

膽紅素是一種釋放到血液中的化學(xué)物質(zhì)，它是紅細(xì)胞分解產(chǎn)生的。肝臟利用膽紅素來(lái)產(chǎn)生膽汁。膽紅素是肝臟以相對(duì)恒定的速率產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，其血清水平與肝功能密切相關(guān)。血清膽紅素水平與肝細(xì)胞吸收和轉(zhuǎn)化成正比。膽紅素升高為膽汁淤積癥的診斷提供了依據(jù)。

• 正常情況下，血液中只有少量膽紅素存在。當(dāng)血液中膽紅素水平升高時(shí)，它可能是肝臟或血液?jiǎn)栴}的征兆。

• 因?yàn)槟懠t素在顏色上可能是略帶紅色，隨著血液中膽紅素的含量升高，眼睛（鞏膜）的白色可能變成黃色。且皮膚也可能發(fā)黃。這種情況被稱為黃疸。

肝功能檢測(cè)示例

其他方式：

轉(zhuǎn)氨酶水平的升高不能完全反映肝臟疾病。其他能夠評(píng)估肝功能的測(cè)試包括安替比林測(cè)試、半乳糖清除能力測(cè)試和溴磺胺嘧啶清除率評(píng)估。然而，它們很難在日常醫(yī)療實(shí)踐中應(yīng)用。Child-Pugh量表用于評(píng)估肝移植資格和確定合適的藥物劑量的效率，但并不總是可靠的。

肝臟合成能力可以通過(guò)測(cè)定白蛋白水平[白蛋白濃度和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）]或凝血酶原時(shí)間PT來(lái)確定。白蛋白是由肝臟產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。它負(fù)責(zé)運(yùn)輸包括藥物在內(nèi)的幾種物質(zhì)，并維持血漿膠體滲透壓。由于肝臟含有大量的蛋白儲(chǔ)備，這些蛋白的含量降低往往與慢性肝病有關(guān)，而不是與急性損傷有關(guān)。反過(guò)來(lái)，肝細(xì)胞合成凝血酶原（一種參與血液凝固過(guò)程的蛋白質(zhì)）。其含量由凝血酶原時(shí)間測(cè)定。凝血酶原時(shí)間異?？赡鼙砻鞲闻K的合成功能受損。如果有肝損傷，出血時(shí)間可能會(huì)延長(zhǎng)。這意味著血液可能需要更長(zhǎng)的時(shí)間來(lái)形成血凝塊。

在鑒別診斷一些患者時(shí)可能需要影像檢查或內(nèi)鏡檢查，特殊情況甚至可能通過(guò)肝活檢確診，例如臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查不能確診，尤其自身免疫性肝病仍不能排除的時(shí)候。但是實(shí)際上臨床很少這么做，首先肝活檢是一種創(chuàng)傷性的診斷手段，比較麻煩，患者依從性較差；而且此時(shí)的肝活檢不像確診癌癥時(shí)的活檢那樣具有定性的作用，不能改變患者的現(xiàn)狀，醫(yī)生和患者往往愿意選擇停藥、換藥或降低劑量等其他可能解決問題的方式。

在藥物的前瞻性臨床試驗(yàn)中，標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范用于評(píng)估包括癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果異常在內(nèi)的不良事件的嚴(yán)重性。不良事件通常分為0到4級(jí)（5級(jí)代表病人死亡）。肝檢測(cè)異常和肝損傷癥狀的嚴(yán)重程度等級(jí)已經(jīng)制定和標(biāo)準(zhǔn)化，并在許多臨床試驗(yàn)和新藥研究中使用。

美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）的癌癥治療評(píng)估項(xiàng)目開發(fā)了肝毒性的分級(jí)系統(tǒng)，該系統(tǒng)被稱為不良事件的常見毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）。在該系統(tǒng)中，以下級(jí)別用于評(píng)估嚴(yán)重性，其值表示為正常范圍上限（ULN）的倍數(shù)。

0級(jí)：沒有損傷；1級(jí)：輕度損傷；2級(jí)：中度損傷；3級(jí)：嚴(yán)重?fù)p傷；4：危及生命或失能

其中2級(jí)是一個(gè)較為關(guān)鍵的評(píng)估，這關(guān)系到藥物性肝損傷是否可能逆轉(zhuǎn)。對(duì)于肝損傷的定義，目前還沒有絕對(duì)的標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷。一般認(rèn)為高于正常值上限（ULN）3倍以下時(shí)，肝損傷可能是自行可逆的，3倍以上配合保肝藥物可能可以逆轉(zhuǎn)。這種標(biāo)準(zhǔn)的不明確有時(shí)也會(huì)導(dǎo)致患者的疑惑。

此外，需要引起注意的是：使用正常上限作為指標(biāo)的所有分級(jí)系統(tǒng)的一個(gè)問題是，對(duì)于ULN應(yīng)該是什么或應(yīng)該如何計(jì)算，幾乎沒有共識(shí)。因此，在不同的檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室中，ALT的正常上限可以在19到77 U/L之間，有些實(shí)驗(yàn)室對(duì)女性使用的參考范圍與男性不同。實(shí)際上，目前用于測(cè)量ALT值的自動(dòng)化系統(tǒng)產(chǎn)生了非常相似的結(jié)果，并且使用共同的參考限值是合理的，特別是在多中心試驗(yàn)中。在LiverTox網(wǎng)站上，ALT的默認(rèn)ULN為40 U/L，堿性磷酸酶115 U/L和膽紅素1.2 mg/dl。當(dāng)使用正常上限的倍數(shù)時(shí)，血清膽紅素值尤其令人困惑，因?yàn)椴煌瑢?shí)驗(yàn)室的ULN可能為1.0、1.2或1.5 mg/dl，因此4級(jí)的升高可能為10 mg/dl、12 mg/dl或15 mg/dl。

對(duì)肝損傷模式進(jìn)行分類的一個(gè)簡(jiǎn)單方法是考慮主要的初始哪種酶升高：如果初始主要是丙氨酸轉(zhuǎn)移酶ALT升高，則模式為“肝細(xì)胞損傷”（也稱為“細(xì)胞溶解損傷”），如果初始主要是堿性磷酸酶ALP升高，則模式為“膽汁淤積性損傷”。還有“中間”或“混合”模式?！案渭?xì)胞”反應(yīng)使人想起病毒性肝炎的臨床場(chǎng)景，如果嚴(yán)重的話，可以斷定為急性肝衰竭。另一方面，膽汁淤積性損傷通常并不嚴(yán)重，但如果持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，則可導(dǎo)致“膽管消失綜合征”。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶ALT與堿性磷酸酶的R比值（兩個(gè)值均表示為ULN范圍的倍數(shù)）最能確定肝細(xì)胞的表現(xiàn)模式（因?yàn)閾p傷模式可能隨時(shí)間變化）。R比值>5被認(rèn)為是肝細(xì)胞的，<2是膽汁淤積，“2-5”則是混合損傷。

另一種分類將肝細(xì)胞損傷描述為直接或間接損傷。直接損害是通過(guò)服用一種相對(duì)高劑量的藥物或劑量的累積而產(chǎn)生的。這種機(jī)制是可重復(fù)和可預(yù)測(cè)的。它是由藥物的毒性代謝產(chǎn)物引起的。反過(guò)來(lái)，間接藥物性肝損傷由藥物代謝產(chǎn)物與酶（免疫特異性）反應(yīng)或?qū)λ幬锏拇x過(guò)敏癥（代謝特異性）引起。這些機(jī)制通常是不可預(yù)測(cè)的，很少可重復(fù)，并且通常與劑量無(wú)關(guān)。在給藥和癥狀發(fā)生之間存在暫時(shí)性的分離。它們更多地是由藥物而不是其代謝產(chǎn)物引起的。這兩種機(jī)制都可以同時(shí)出現(xiàn)。原因可能包括遺傳傾向、年齡、性別、合并疾病、使用其他藥物或興奮劑、身體狀況、激素失衡或懷孕。懷孕、使用興奮劑和營(yíng)養(yǎng)不良會(huì)增加對(duì)藥物毒性作用的敏感性。

隨著新的治療選擇從傳統(tǒng)化療的細(xì)胞毒性作用發(fā)展到信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制、抗血管生成的靶向和免疫治療，肝毒性病例與之前的情況也大不相同。傳統(tǒng)的每3周一次的化療（細(xì)胞毒性）藥物給藥計(jì)劃具有較低的肝毒性發(fā)生率，除非使用大劑量的烷化劑等藥物。激素治療和持續(xù)藥物治療例如靶向治療和免疫治療，給人的印象其實(shí)是DILI的發(fā)病率較前更高。但是各種途徑卻總是向患者和家屬宣傳“靶向藥物/免疫治療副作用少、副作用輕”，使得患者和家屬受到誤導(dǎo)。

但實(shí)際上，腫瘤患者人群和治療有其特殊性，各種因素疊加最終增加了腫瘤患者藥物性肝損傷的可能：

• 癌癥患者的異質(zhì)性：每個(gè)癌癥患者都是不同的，甚至同一個(gè)患者同一個(gè)腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞都是不同的，這導(dǎo)致對(duì)藥物的反應(yīng)各不相同。

• 一些作為肝毒性易感因素在癌癥患者中很常見：如營(yíng)養(yǎng)不良、服用多種藥物治療等。

• 混雜因素很常見：肝轉(zhuǎn)移疾病進(jìn)展、膽管梗阻、骨轉(zhuǎn)移作為堿性磷酸酶升高的來(lái)源、充血性心力衰竭等。

• 經(jīng)常使用補(bǔ)充療法和替代療法，在中國(guó)就是中藥：許多都具有肝毒性。

• “高劑量”療法治療某些癌癥（例如接受大劑量化療等）。

• 新的抗癌策略：如維持治療的興起：每日口服給藥或周期性注射，直到疾病進(jìn)展或毒性不可耐受。

• 具有顯著細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制的新藥。

• 具有免疫效應(yīng)的新藥。

• 病毒性肝炎的再激活：如抗CD20治療淋巴瘤等。

• 不同的治療策略：與以前常規(guī)的治療策略（化療、放療、骨髓移植）相比，新的治療策略（如抗PD1免疫藥物）中的藥物的肝損傷發(fā)生率可能有所不同。

• 新的藥物組合（如CTLA-4抑制劑ipilimumab和維莫拉尼聯(lián)合用藥），肝毒性發(fā)生率也會(huì)增加。

尤其在中國(guó)腫瘤患者中存在的如下三種情況可能加劇腫瘤藥物治療的藥物性肝損傷，或造成監(jiān)控、診療上的困難：

• 我國(guó)肝炎患者數(shù)量巨大：據(jù)統(tǒng)計(jì)我國(guó)乙肝人群近9000萬(wàn)，占總?cè)丝诘?%左右，這些人一樣會(huì)患上癌癥；或者說(shuō)我國(guó)不少腫瘤患者有乙肝史。

• 普遍使用中藥和保健品，即使/尤其在腫瘤治療期間。

• 因各種原因，一些患者從印度、香港等地自行購(gòu)買藥物后使用，沒有醫(yī)生的監(jiān)控管理。這種情況，病人更應(yīng)該去醫(yī)院進(jìn)行周期性的肝功能檢查。

超過(guò)900種藥物與肝損傷有關(guān)（見LiverTox網(wǎng)站），除了一些已經(jīng)被廣泛研究過(guò)的藥物，幾乎每種處方藥都很難排除藥物性肝損傷（DILI）的潛在并發(fā)癥。肝毒性也是限制使用以及停止臨床應(yīng)用的常見原因。根據(jù)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的說(shuō)法，安全性是相關(guān)藥物退出市場(chǎng)最常見的一個(gè)原因，因此在藥物上市前的臨床實(shí)驗(yàn)中，藥廠都會(huì)通過(guò)各種方式降低可能發(fā)生的藥物性肝損傷的概率。

藥物的肝毒性的實(shí)際發(fā)生率可能很難確定，它通常被低估了。在藥品審批過(guò)程中，臨床試驗(yàn)的小樣本、高度選擇的患者、以及患者對(duì)藥物的有限接觸、有限的隨訪等顯然給與了諸多限制，不能真正明確藥物的肝毒性。正如下圖中FDA官員對(duì)相關(guān)人員的培訓(xùn)材料提及的，藥物臨床試驗(yàn)有很多缺陷：

• 對(duì)象/患者是在臨床試驗(yàn)中高度監(jiān)控的設(shè)定下得到治療

• 只對(duì)當(dāng)前疾病“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”，不管患者的其他情況

• 參與臨床試驗(yàn)的都是高度選擇、最符合條件的患者（例如年紀(jì)較輕、總體健康狀況很好等），排除條件篩掉了很多其他患者

• 臨床試驗(yàn)參與的患者數(shù)量很有限，（治療/隨訪等）時(shí)間也有限

但是如果藥物獲批之后，實(shí)際的情況是：

常常超適應(yīng)征使用（例如獲批在肺癌使用的某藥物，乳腺癌患者也使用），沒有醫(yī)生的高度監(jiān)控，使用該藥物的患者和臨床試驗(yàn)的患者情況差別很大，只有患者的自愿匯報(bào)（副作用等）……

除了藥物臨床試驗(yàn)因?yàn)楦叨冗x擇性的問題之外，對(duì)于個(gè)體腫瘤患者，同時(shí)服用其他藥物、高齡、此前已經(jīng)長(zhǎng)期接受了其他抗癌藥物治療、營(yíng)養(yǎng)不良等因素的疊加，都大大增加了肝毒性的可能。

我們以本文的藥物易瑞沙為例，講述實(shí)際的肝損傷情況。易瑞沙是最早上市的靶向藥物之一，因此上市后的真實(shí)數(shù)據(jù)（不是廠家的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)）還有一些，其他的近期的靶向藥物和免疫治療藥物，上市后的肝毒性數(shù)據(jù)是非常缺乏的。

先看看易瑞沙官方是怎么說(shuō)的，了解詳情點(diǎn)擊http://www.iressa.com。

易瑞沙官網(wǎng)的說(shuō)明：最常見的副作用AEs（≥10%的發(fā)生率），沒有發(fā)現(xiàn)肝毒性的任何字樣，至少?zèng)]有明說(shuō)。其實(shí)肝毒性不一定會(huì)對(duì)藥物上市造成負(fù)面影響，但是在白熱化的腫瘤藥品競(jìng)爭(zhēng)中，藥廠恨不得武裝到牙齒，療效差不多就談副作用低，談生活質(zhì)量高，總要找出一條自己比較強(qiáng)的。

但是在歐洲藥監(jiān)部門監(jiān)管下的《IRESSA EU Summary of Product Characteristic/易瑞沙歐盟產(chǎn)品特性小結(jié)》里面，肝毒性是非常常見（Very Common）的副作用，如下圖所示。

來(lái)自中國(guó)的真實(shí)隨訪數(shù)據(jù)如何呢？我們來(lái)看易瑞沙臨床試驗(yàn)外肝損傷的隨訪分析數(shù)據(jù)

為了觀察長(zhǎng)期應(yīng)用吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌的藥物性肝毒性。Wang Jing等人回顧性分析了101例局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者口服吉非替尼3個(gè)月以上的資料。吉非替尼給藥的中位持續(xù)時(shí)間為14個(gè)月（3-60個(gè)月），平均隨訪時(shí)間為17個(gè)月（6-63個(gè)月）。研究主要結(jié)果如下：

• 40例（39.6%）出現(xiàn)肝功能異常，其中I級(jí)肝毒性30例（29.7%），II級(jí)6例（5.9%），III級(jí)4例（4.0%）。這個(gè)研究中患者也是有選擇標(biāo)準(zhǔn)的，并非真實(shí)世界所有患者的真實(shí)情況，例如吉非替尼治療前肝功能不全或診斷為肝氧飽和度排除在外，吉非替尼給藥前21天內(nèi)同時(shí)接受吉非替尼同步化療或全身抗癌治療的患者也排除在外，不納入研究。真實(shí)世界服用吉非替尼的患者是各種各樣的。

• 總的來(lái)說(shuō)，吉非替尼給藥中肝功能不全持續(xù)時(shí)間的中位數(shù)為4個(gè)月（1-23個(gè)月）。I級(jí)、II級(jí)和III級(jí)肝毒性發(fā)展的中位數(shù)時(shí)間分別為5（1-23個(gè)月）、3.5（2-8個(gè)月）和2.5（1-5個(gè)月）。這表明在吉非替尼給藥的早期會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損傷。結(jié)果與日本的研究結(jié)果一致，其中大部分不良事件發(fā)生在3個(gè)月內(nèi)。

• 服用吉非替尼的中位持續(xù)時(shí)間（14個(gè)月）被認(rèn)為是一個(gè)界限。治療時(shí)間超過(guò)14個(gè)月組的肝毒性發(fā)生率遠(yuǎn)高于治療時(shí)間少于14個(gè)月組（52.0vs.27.5%，p=0.012）。

這篇中國(guó)人做的回顧性研究，還提及了一個(gè)值得注意的現(xiàn)象，即中藥的潛在肝毒性。根據(jù)幾項(xiàng)已發(fā)表的研究，中藥引起肝毒性的發(fā)生率在1.3%到26.8%之間，通常是藥物引起肝損傷的第二或第三常見原因。在這個(gè)研究中，有一位患者在停止服用中藥1周后，肝臟功能從III級(jí)肝毒性恢復(fù)到正常。該研究反映了長(zhǎng)期服用吉非替尼患者的相對(duì)實(shí)際情況，因?yàn)榇蟛糠掷夏昊颊呖赡苄枰瑫r(shí)服用藥物治療其慢性共病，并且許多中國(guó)患者在抗腫瘤治療中傾向于使用中藥。

作者認(rèn)為，長(zhǎng)期接受吉非替尼治療導(dǎo)致的肝毒性是一個(gè)常見的不良事件，大多數(shù)病例表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，特別是對(duì)于持續(xù)時(shí)間超過(guò)14個(gè)月的隊(duì)列，發(fā)生率可能隨給藥時(shí)間延長(zhǎng)而增加，長(zhǎng)期服用吉非替尼的患者的肝功能應(yīng)定期密切監(jiān)測(cè)，并減少同時(shí)用藥，尤其是那些具有潛在肝毒性的藥物（如中藥），在吉非替尼的用藥過(guò)程中非常重要。大多數(shù)肝毒性患者肝功能正常，不必停用吉非替尼。

這里多說(shuō)一句，不少我國(guó)的腫瘤患者都吃下可能成噸的中藥，而因此導(dǎo)致的肝損傷是值得關(guān)注的。實(shí)際上有經(jīng)驗(yàn)的臨床腫瘤醫(yī)生，碰到患者藥物性肝損傷，必問的就是“有沒有吃中藥？”。關(guān)于中藥導(dǎo)致的肝損傷，最新發(fā)表的研究顯示：傳統(tǒng)中草藥和保健品是最大的導(dǎo)致藥物性肝損傷的單一因素（26.81%）。這是對(duì)2012-2014年間308家醫(yī)院的25927名藥物性肝損傷患者的大規(guī)?；仡櫺苑治龊蟮贸龅慕Y(jié)論。

因此，我們可以發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者以及腫瘤治療的特殊因素會(huì)疊加，增加患者肝損傷的實(shí)際發(fā)生概率，這些因素包括老年、營(yíng)養(yǎng)不良、長(zhǎng)期服用/接受靶向治療/免疫治療、中藥等等。

無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)哪個(gè)患者可能會(huì)出現(xiàn)藥物性肝損傷，同樣分子結(jié)構(gòu)不同廠家的藥品，同一個(gè)患者的肝毒性反應(yīng)都可能不同，因此對(duì)于腫瘤患者藥物性肝損傷的大致建議如下：

1、評(píng)估自己的情況，并告知醫(yī)生詳細(xì)的病史：

藥物相關(guān)性肝損傷目前多通過(guò)排他性診斷確定。即排除其他疾病、外傷、環(huán)境等因素引起的肝損傷可能，結(jié)合患者用藥史及臨床癥狀與檢查，確定是否藥物所導(dǎo)致。因此，腫瘤藥物性肝損傷的確診很大程度上依賴于患者治療信息的完整性及可靠性。

對(duì)于長(zhǎng)期在同一個(gè)腫瘤醫(yī)生出接受藥物治療和患者而言，這種診斷相對(duì)容易。但是如果換醫(yī)生或自行使用印度等地購(gòu)買的藥物時(shí)，如懷疑肝損傷，應(yīng)告知醫(yī)生詳細(xì)病史，包括肝炎病史，輸血史，飲酒史和用藥史（包括近期服用的藥品名稱、用藥療程、具體的服藥時(shí)間和劑量、出現(xiàn)癥狀）或生化指標(biāo)異常情況等。

2、周期性進(jìn)行血檢，檢測(cè)肝腎功能，這個(gè)檢測(cè)不貴（醫(yī)?？梢詧?bào)銷），出結(jié)果也很快。檢測(cè)頻率建議如下，但具體以主治醫(yī)生意見為主：

使用一種新的靶向藥物/免疫治療藥物早期，建議每周或每?jī)芍茯?yàn)一次血查肝功能。如果結(jié)果沒有異常，可在3-6個(gè)月后該換到每個(gè)月驗(yàn)一次血查肝功能即可。

3、患者和家屬應(yīng)警惕與藥物性肝損傷有關(guān)的癥狀：

腹部不適、腹痛、全身乏力、黃疸（皮膚和眼睛發(fā)黃）和瘙癢。在腫瘤患者中，有時(shí)更難將其他非特定的體征和癥狀聯(lián)系起來(lái)，如惡心、嘔吐、厭食、發(fā)燒和皮疹。

但是這些癥狀只是輔助判斷，很多潛在性肝損傷的患者是沒有癥狀的，肝臟自身是有修復(fù)功能的，但有修復(fù)功能不代表不會(huì)受損。應(yīng)規(guī)范的進(jìn)行肝功能監(jiān)測(cè)。

4、建議在靶向藥物或免疫治療藥物或放化療期間避免一切可能加重肝損傷的其他因素：例如停止服用中藥（包括偏方），不喝酒等。

5、保肝、停藥、換藥、降低劑量等應(yīng)對(duì)處理：

一旦對(duì)某一特定患者診斷出藥物性肝損傷，應(yīng)停止使用疑似肝損藥物。極少數(shù)抗腫瘤藥物有肝毒性的特殊治療方法：如地塞米松的預(yù)用藥能降低烷化劑肝損傷的發(fā)生率，高劑量的皮質(zhì)類固醇和霉酚酸酯莫菲特被用于免疫介導(dǎo)的肝炎（CTLA-4和PD-1阻斷抗體），降纖肽鈉最近已被批準(zhǔn)用于造血干細(xì)胞移植后的肝竇梗阻綜合征（SOS）。

保肝藥物選擇和聯(lián)合用藥的一般原則是：

• 病情較輕的患者通常選用1種抗炎類保肝藥物即可。

• 病情較重的需聯(lián)合用藥，應(yīng)結(jié)合不同藥物所致藥物性肝損傷的發(fā)病機(jī)制特點(diǎn)選用抗炎類保肝機(jī)制不同的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療，兩種肝保護(hù)藥物聯(lián)合用藥是常見的治療方案，用藥時(shí)間從1周到3個(gè)月不等。藥物包括甘草酸、還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、腺苷蛋氨酸1、4-丁二磺酸鹽、維生素和輔酶等。

一般而言，輕度肝毒性患者可以繼續(xù)接受靶向或免疫藥物治療。臨床處理包括肝保護(hù)藥物、減少合并用藥（如中藥、提高免疫力藥物、抗生素和感冒藥）和加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。相比之下，嚴(yán)重肝毒性的患者則暫時(shí)停止使用靶向藥物/免疫治療等。如果可能，也應(yīng)停止使用任何其他具有潛在肝毒性作用的藥物，應(yīng)仔細(xì)考慮藥物與藥物相互作用的可能性及其對(duì)肝臟的影響。直到肝功能在肝保護(hù)藥物治療后恢復(fù)到I級(jí)或正常水平。

如果出現(xiàn)嚴(yán)重的肝損傷，為了控制腫瘤，也可以考慮換其他的藥物；在沒有其他藥物可換而該藥尚未出現(xiàn)耐藥性的時(shí)候，降低藥物劑量可能也是一個(gè)選擇。具體請(qǐng)咨詢有經(jīng)驗(yàn)的腫瘤醫(yī)生。

藥物基因組學(xué)在不久的將來(lái)可能有助于預(yù)防肝毒性。在藥物性肝損傷I后，大多數(shù)患者可以恢復(fù)。雖然恢復(fù)也需要時(shí)間，恢復(fù)過(guò)程也受多個(gè)因素影響。

看到這里，想必大家也理解了日本醫(yī)生的建議。主要是基于腫瘤控制和肝損傷的綜合考慮：沒有人能夠預(yù)測(cè)Z女士換藥之后肝毒性情況，也無(wú)法預(yù)知換一種藥物對(duì)腫瘤的控制情況。但是根據(jù)目前的肝功能指標(biāo)來(lái)看，ALT整體是持續(xù)下降的，肝損傷在1級(jí)，屬于輕度損傷。繼續(xù)目前治療方案可能是最穩(wěn)妥的選擇。但如果AST和ALT數(shù)值持續(xù)超過(guò)150，則建議更換靶向藥物。

Z女士過(guò)往指標(biāo)如下：

150這個(gè)數(shù)值是轉(zhuǎn)氨酶（ALT和AST）正常值上限的3倍以上了，通常認(rèn)為持續(xù)超過(guò)3倍正常值上限ULN的話，藥物性肝損傷是不可逆的，會(huì)極大影響肝臟的功能，因此日本醫(yī)生建議到達(dá)150這個(gè)值的時(shí)候換藥。

為什么日本醫(yī)生給出明確建議，中國(guó)醫(yī)生沒有？

• 部分中國(guó)醫(yī)生缺乏對(duì)藥物性肝損傷的重視，認(rèn)為副作用是很正常的事情。

• 國(guó)內(nèi)缺乏預(yù)防及處理藥物性肝損傷的規(guī)范和治療指引。

• 部分國(guó)內(nèi)醫(yī)生臨床經(jīng)驗(yàn)缺乏，對(duì)于肝損傷處理的哲學(xué)可能就是“大不了換藥”嘛！

Reference：

https://livertox.nih.gov/Severity.html

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