來源：藥評(píng)中心 作者：袁世加 重慶是秀山土家族苗族自治縣人民醫(yī)院藥學(xué)科

目前我國一般人群HBsAG流行率為5%~6%，慢性HBV感染者約7000萬例，其中慢性乙型肝（CHB）患者約2000萬~3000萬例。

3月18日全國愛肝日就要來臨。今天通過講解一款不久前才進(jìn)入《慢性乙型肝炎防治指南（2019版）》的乙肝新藥——富馬酸丙酚替諾福韋片（文獻(xiàn)中也稱為替諾福韋艾拉酚胺），來參與愛肝行動(dòng)。

一、初來乍到便驚人

乙肝新藥富馬酸丙酚替諾福韋片（TAF），2016年獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于慢性乙型肝炎患者的治療，2018年11月8日，獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療成人和青少年（年齡12歲及以上，體重至少為35 kg）慢性乙型肝炎。

剛剛上市1年，富馬酸替諾福韋酯便被2019年版中國《慢性乙型肝炎防治指南》推薦為一線口服抗乙肝藥物，想必大有來頭。

二、斷子絕孫抗毒強(qiáng)

其實(shí)不管當(dāng)前的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)，還是流感病毒以及乙肝病毒，它們除了形態(tài)上有很大差異外，都有一個(gè)共同點(diǎn)：都有一種和傳宗接代相關(guān)的RNA聚合酶或DNA聚合酶。

這種聚合酶是來干什么的呢？

如乙肝病毒，當(dāng)它進(jìn)入肝細(xì)胞后，會(huì)釋放自身的遺傳物質(zhì)，并以此為模板翻譯出聚合酶，必須有這種聚合酶參與，病毒才能把自己的遺傳信息傳給下一代，這是病毒遺傳物質(zhì)合成的關(guān)鍵。

也就是說，如果沒有聚合酶，乙肝病毒即使能夠進(jìn)入人體，也是沒辦法傷害我們的。

丙酚替諾福韋家族就是利用這個(gè)弱點(diǎn)，通過對(duì)乙肝病毒DNA聚合酶的抑制，干擾病毒的繁殖，使其“斷子絕孫”。

三、三生三世度芳華

TAF的起源要從阿德福韋說起，圍繞阿德福韋結(jié)構(gòu)母核，其化合物的結(jié)構(gòu)改進(jìn)如圖1所示，總體經(jīng)過由阿德福韋及其酯（ADV）、替諾福韋（TFV）及其酯（TDF）、替諾福韋艾拉酚胺（TAF）及其鹽的三生三世演化過程。

1988年Declercq報(bào)道，阿德福韋在體內(nèi)外均具有很好的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒活性，隨后研究者對(duì)其進(jìn)行研發(fā)，期望將其研制成抗HIV藥，然而阿德福韋的磷酸酯基帶負(fù)電荷，口服后在腸內(nèi)吸收不佳，因此生物利用度很低，1991年研發(fā)公司對(duì)其結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)了阿德福韋酯（ADV），它在口服后可迅速被酯酶水解，釋放出游離的阿德福韋進(jìn)入門脈循環(huán)和體循環(huán)中，具有較高的生物利用度。

但最終由于腎毒性的原因，其使用劑量無法超過30mg，限制了其殺病毒效能，而無法應(yīng)用于HIV感染的治療，但10mg小劑量在乙肝治療上顯示療效，然而因未用到最佳有效劑量30mg，抗病毒效果不及先前上市的拉米夫定，而且容易產(chǎn)生耐藥。

研究者進(jìn)一步對(duì)阿德福韋結(jié)構(gòu)進(jìn)行改進(jìn)修飾，Balzarini于1993年報(bào)道替諾福韋( tenefovir，TFV) 對(duì)HIV和其他逆轉(zhuǎn)錄病毒有抑制作用，但同樣存在不穩(wěn)定以及口服吸收較差的問題，研究人員隨后將其開發(fā)為酯類前藥—富馬酸替諾福韋二吡呋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF），增加了替諾福韋的口服生物利用度，提高穩(wěn)定性。它的抗病毒效果非常強(qiáng)，而且具有8年零耐藥的數(shù)據(jù)，可以說是乙肝治療“高效、低耐藥”的理想藥物，唯一的缺點(diǎn)是長期服用依然可能對(duì)腎臟和骨密度造成損傷。

百尺竿頭更進(jìn)一步。

又是一番操作，把替諾福韋翻修一遍，同樣是把分子結(jié)構(gòu)稍作修改，得到了富馬酸丙酚替諾福韋（Tenofovir alafenamide Fumarate，TAF），就把傷腎這個(gè)短板去了一大截，其原因?yàn)橐蕴嬷Z福韋計(jì)服藥劑量減少到十分之一以內(nèi)，理論上對(duì)腎臟損害就降到了替諾福韋的10%，怎么實(shí)現(xiàn)這一步的見后續(xù)描述。

一個(gè)小插曲。

其實(shí)研發(fā)公司從一開始都在致力于降低TDF（替諾福韋）的毒性，早在2001年的一項(xiàng)動(dòng)物研究結(jié)果表明，TAF（替諾福韋艾拉酚胺）的抗HIV活性是替諾福韋的1000倍以上，并且提示丙酚替諾福韋在降低毒副作用方面具有更大的優(yōu)勢，然而，研發(fā)公司在2004年突然宣布中止丙酚替諾福韋的研究項(xiàng)目，理由是“內(nèi)部業(yè)務(wù)評(píng)估的結(jié)果”。直到2010年，研發(fā)公司宣布發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新分子實(shí)體，正是研究中止的丙酚替諾福韋，并開始大力宣傳之前的研究結(jié)果，為后續(xù)上市做鋪墊。其實(shí)這是公司為了避免替諾福韋2018年專利到期后出現(xiàn)專利懸崖而故意延遲丙酚替諾福韋上市而采取的策略，這雖然為公司帶來巨額的財(cái)富，卻也招致道德的譴責(zé)，原本可以讓HIV患者提前近10年免受替諾福韋的腎臟和骨骼毒性，因?yàn)槔骝?qū)使，未能將更加安全的TAF上市，這可能就是公司面前，道路千萬條，利益第一條吧！

四、長江后浪推前浪

TAF（替諾福韋艾拉酚胺）口服吸收后，通過肝臟一種特殊轉(zhuǎn)運(yùn)工具（攝取轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）進(jìn)入肝細(xì)胞后，被一種叫羧酸酯酶1( CES1) 的家伙水解，退去了外面的保護(hù)層，轉(zhuǎn)換成前輩替諾福韋上陣殺敵。由于CES1在肝臟中是高表達(dá)的，因此TAF主要在肝臟中CES1的協(xié)助下在定點(diǎn)狙擊，也就是說TAF在血漿中很少被分解顯得更加穩(wěn)定，所以TAF對(duì)乙肝病毒復(fù)制的抑制具有肝臟靶向作用，這一特殊作用導(dǎo)致TAF不需要大量派兵，只需小股作戰(zhàn)就能達(dá)到目的。

而它的前輩TDF（替諾福韋）因?yàn)樵诘竭_(dá)肝臟這個(gè)目的地前，很大部分在血漿中就被酯酶分解了，為了順利到達(dá)肝臟并有效消滅敵人就只能加大兵力。體外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，TAF 25 mg的抗病毒作用與TDF 300 mg的抗病毒作用無明顯差異。如此看來果真是長江后浪推前浪，一浪還比一浪高。

五、殺敵一千少傷腎

如前所講，TDF（替諾福韋酯）在酯酶水解后迅速被降解為TFV（替諾福韋），過早的水解導(dǎo)致TFV的全身暴露量偏高，引起非靶向性TFV的蓄積。該現(xiàn)象被認(rèn)為是導(dǎo)致TDF具有長期治療毒性（腎毒性、骨密度降低等）的主要原因。

引起腎損害的具體機(jī)制尚不清楚，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的TDF可能引起細(xì)胞毒性的機(jī)制有：TDF對(duì)線粒體的毒性和對(duì)正常功能腎小管細(xì)胞的干擾，主要表現(xiàn)為血磷降低和血清肌酐升高。

因TAF（替諾福韋艾拉酚胺）最終也是以替諾福韋（TFV）起效的，所以腎毒性在所難免，但是因其用量25mg不足TDF的十分之一，且肝臟靶向性有助于降低全身暴露量并提高靶細(xì)胞中TFV的裝載量，從而提高該藥物的安全性和有效性。

臨床研究證實(shí)TAF治療96周后髖關(guān)節(jié)、腰椎的骨密下降值（-0.33%、-0.75%）低于TDF（-2.51%、-2.57%），兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值<0.001）；taf治療后估算的腎小球?yàn)V過率（egfr）下降的中位值也低于tdf（-1.2mg lvs=""><>

這一來，療效沒變毒性大大降低，真是奔著走前輩的路，讓前輩無路可走的節(jié)奏呀！

六、透過現(xiàn)象看本質(zhì)

雖然TAF具備很多優(yōu)點(diǎn)，但我們知道，迄今為止，尚未有任何一種抗病毒藥物可以根治乙肝，強(qiáng)如TAF也只是通過抑制乙肝病毒復(fù)制，從而遏制病情的發(fā)展，逆轉(zhuǎn)肝硬化，降低肝癌的發(fā)病率。此外，TAF用于HBV母嬰阻斷的相關(guān)臨床研究正在進(jìn)行中，目前數(shù)據(jù)尚不充分。

中國已經(jīng)獲批的TAF說明書中，沒有黑框警告乳酸性酸中毒和伴脂肪變性的嚴(yán)重肝腫大的不良反應(yīng)。但說明書中也提到，任何患者的臨床或?qū)嶒?yàn)室結(jié)果如果提示使用TAF治療過程中，如有乳酸性酸中毒或顯著的肝毒性（可能包括肝腫大和脂肪變性，即便轉(zhuǎn)氨酶沒有顯著升高），應(yīng)當(dāng)暫停TAF治療。尤其丙酚替諾福韋國內(nèi)使用時(shí)間短，藥代動(dòng)力學(xué)及不良反應(yīng)數(shù)據(jù)都不足，國內(nèi)應(yīng)用是否像目前相關(guān)資料顯示的那么有效，還要看大規(guī)模臨床使用后的情況。

值得肯定的是富馬酸丙酚替諾福韋片的出現(xiàn)無疑成為耐藥乙肝患者的最優(yōu)選擇，尤其通過國家醫(yī)保談判后，價(jià)格出現(xiàn)大幅下滑，保證了使用的可及性。

總之，抗毒醫(yī)囑千萬條，療效安全利益都重要！