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PI3K/Akt 信號轉(zhuǎn)導概覽

絲氨酸/蘇氨酸激酶 Akt/PKB 是存在于哺乳動物中的三種同工型。Akt1 具有廣泛的組織分布，Akt2 主要分布在肌肉和脂肪細胞中，而 Akt3 在睪丸和大腦中表達。Akt 調(diào)控多個生物過程，包括細胞存活、增殖、生長和糖原代謝。許多生長因子、激素與細胞因子通過結(jié)合其同源受體酪氨酸激酶 (RTK)、細胞因子受體或 GPCR，以及通過觸發(fā)脂質(zhì)激酶 PI3K 的活化來激活 Akt，從而在細胞質(zhì)膜中生成 PIP3。Akt 通過其普列克底物蛋白同源 (PH) 結(jié)構(gòu)域與 PIP3 相結(jié)合，導致 Akt 轉(zhuǎn)位至細胞膜。通過雙磷酸化機制，可以激活 Akt。同樣因為自身 PH 結(jié)構(gòu)域而轉(zhuǎn)位至細胞膜的 PDK1，能夠在活化環(huán)中的 Thr308 位點使 Akt 磷酸化。羧基末端 Ser473 位點的二次磷酸化對于活性來說也是必要的，并由 mTOR-rictor 復合體 mTORC2 完成。

PTEN:(即MMAC1, mutated in multiple advanced cancers 1)為一新發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，其中文名為人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因，位于10q23.3，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物為515kb mRNA。屬于PTP(protein tyrosine phosphatases)基因家族成員。

PTEN蛋白及其結(jié)構(gòu):其蛋白產(chǎn)物含有一酪蛋白磷酸酶的功能區(qū)和約175個氨基酸左右的與骨架蛋白tenasin、auxilin同源的區(qū)域。PTEN的磷酸酶功能區(qū)包括(I/V)-H-C-X-A-G-X-X-R-(S/T)-G模體，后者也存在于酪氨酸和雙重特異性(dual-specifity)磷酸酶中。

雙重特異性磷酸酶能使磷酸化的Tyr、Ser、Thr都去磷酸化。PTEN的磷酸酶活性區(qū)和CDC14、PRL-1、BVP等雙重特異性磷酸酶的序列同源性最高。PRL-1和CDC14均參與細胞生長，且CDC14還能起始DNA復制。

所以PTEN可能通過去磷酸化參與細胞調(diào)控。磷酸化和去磷酸化是調(diào)節(jié)細胞活動的重要方式，許多癌基因的產(chǎn)物都是通過磷酸化而刺激細胞生長。

功能

折疊編輯本段意義

因此，PTEN可能與酪氨酸激酶競爭共同的底物，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。10q23LOH常發(fā)生在腫瘤晚期，約70%的惡性膠質(zhì)瘤和60%的晚期膀胱癌可出現(xiàn)LOH，但它卻很少出現(xiàn)在低度惡性的膠質(zhì)瘤和早期膀胱癌中。tenasin通過粘著斑連接肌動蛋白軸絲。粘著斑是包括整合蛋白、粘著斑激酶、Src和生長因子受體的復合物。整合蛋白參與細胞生長調(diào)節(jié)、瘤浸潤、血管生成和轉(zhuǎn)移，所以，推測PTEN也可能是通過參與調(diào)節(jié)該過程影響腫瘤轉(zhuǎn)移。

PTEN，一種催化 PIP3 去磷酸化的脂質(zhì)磷酸酶，是 Akt 信號轉(zhuǎn)導的主要負調(diào)節(jié)分子。PTEN 功能的喪失與許多人類癌癥存在關(guān)聯(lián)。磷酸酶 PP2A 與 PHLPP、化學調(diào)節(jié)物 wortmannin 與 LY294002 也都是 Akt 活性的負調(diào)節(jié)因子，后兩者均是 PI3K 的抑制劑。

被激活的 Akt 會使大量下游底物磷酸化，包括共有序列 RXRXXS/T。其主要功能之一是通過調(diào)控 mTOR 信號轉(zhuǎn)導通路促進細胞生長與蛋白質(zhì)合成。Akt 直接使 mTOR 磷酸化且將其激活，并抑制 mTOR 抑制劑蛋白 PRAS40 與馬鈴薯球蛋白 (TSC2)。通過 p70 S6 激酶的信號轉(zhuǎn)導和抑制 4E-BP1，這些作用共同促進細胞生長、G1 細胞周期進程。

GSK-3 是 Akt 的主要靶標，而 GSK-3α (Ser21) 或 GSK-3β (Ser9) 的抑制性效應的磷酸化具有許多細胞效應，例如：促進糖原代謝、細胞周期進程、調(diào)控 wnt 信號轉(zhuǎn)導以及形成阿爾茨海默病中的神經(jīng)原纖維纏結(jié)。Akt 通過使數(shù)個促凋亡靶標（包括 Bad、Bim、Bax 以及叉頭框 (FoxO1/3a) 轉(zhuǎn)錄因子）磷酸化和失去活性，從而直接促進細胞存活。Akt 也在代謝與胰島素信號轉(zhuǎn)導中發(fā)揮重要作用。通過 Akt 的胰島素受體信號轉(zhuǎn)導能夠通過激活 AS160 和 TBC1D1，促進 Glut4 轉(zhuǎn)位，從而導致葡萄糖攝取增加。Akt 通過對 PFK 和己糖激酶進行磷酸化來調(diào)控糖酵解，并在癌細胞的無氧糖酵解（也稱為 Warburg 效應）中發(fā)揮重要作用。

異常 Akt 信號轉(zhuǎn)導是某些病理中的潛在缺陷。Akt 是人類癌癥中最常被激活的激酶之一，因為具有持續(xù)活性的 Akt 可以促進未經(jīng)調(diào)控的細胞增殖。Akt2 信號轉(zhuǎn)導異常會因為葡萄糖穩(wěn)態(tài)上的缺陷而引發(fā)糖尿病。Akt 還因其在心臟生長、血管生成和心臟肥大中的作用，成為心血管疾病中的重要參與因素。

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