生物通報道：2018年諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎花落腫瘤免疫治療，而該領(lǐng)域領(lǐng)軍人物之一、為PD-1做出主要貢獻的華人學(xué)者陳列平遺憾地與諾獎失之交臂。10月4日，耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳列平教授在Cell上發(fā)表了一篇題為“A Paradigm Shift of Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization”的綜述，分析了目前已獲FDA批準(zhǔn)的各種腫瘤免疫治療的現(xiàn)狀和優(yōu)缺點，從“免疫正?；边@一嶄新角度介紹了抗PD療法的關(guān)鍵之處，行業(yè)大牛在頂級期刊Cell發(fā)表的觀點，很有借鑒意義，強烈推薦！
前言
近一個世紀以來，人們對抗癌癥的努力主要集中在“強化/提高”免疫激活機制——根據(jù)已知的免疫分子機制開發(fā)各種類型的免疫療法，通過調(diào)節(jié)控制免疫調(diào)節(jié)和免疫激活機制來“促進”免疫激活，以提高抗腫瘤免疫應(yīng)答的數(shù)量和質(zhì)量。這種通用方法旨在激活和增加免疫反應(yīng)，我們將其稱為“增強免疫療法”。這種“免疫增強”策略消除病毒和細菌等入侵者行之有效，但是對抗癌癥效果并不不理想——既達不到客觀緩解，還往往會引發(fā)免疫相關(guān)副作用（irAE）。
因為癌癥并不僅僅靠“快速生長”來對抗免疫反應(yīng)的，而是積極地采用各種策略來延遲、改變甚至阻止抗腫瘤免疫——這些策略統(tǒng)稱為“免疫逃避機制”，通常會破壞本身內(nèi)在已形成的抗腫瘤免疫力，導(dǎo)致腫瘤生長失去控制。這些免疫逃避機制在癌癥進展期間持續(xù)發(fā)展，并且在晚期癌癥中變得更加多樣化和復(fù)雜化。
改善針對癌癥的免疫應(yīng)答的新策略應(yīng)該包括阻斷這些免疫逃避機制。第一個也是研究得最深入的免疫逃避機制是細胞程序性死亡（PD）途徑。當(dāng)該途徑在腫瘤微環(huán)境（TME）中被上調(diào)時，能抑制效應(yīng)T細胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答。經(jīng)多個實驗表明：阻斷該途徑的療法能夠有效改善對多種腫瘤類型的抗腫瘤免疫應(yīng)答。這種對抗癌癥的新策略在概念上與先前的增強方法不同，旨在選擇性地修復(fù)“由腫瘤誘導(dǎo)”而失去的抗腫瘤免疫力，我們將其稱為“癌癥免疫正常化療法”。針對B7-H1/PD-1途徑（抗PD療法）的癌癥免疫療法利用了有關(guān)免疫逃避機制的新知識，在最近這十年中已經(jīng)取得了可喜的進展——實現(xiàn)更高的客觀緩解率同時顯著降低了免疫相關(guān)副作用，如今已獲得獲得FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于10多種癌癥適應(yīng)癥，促進與其他不同療法聯(lián)合使用。本文希望突出免疫正?；脑?，并從中學(xué)習(xí)，以實現(xiàn)終極目標(biāo)——為未來的癌癥免疫療法提供更好的設(shè)計。我們相信這種方法代表了癌癥免疫學(xué)研究未來新興戰(zhàn)略中的首位，并將隨著我們對免疫逃逸機制的理解進一步深入而更加有前景。
增強癌癥免疫療法
從一開始，主流癌癥免疫療法集中于“增強”免疫反應(yīng)中的關(guān)鍵步驟。這些增強策略通常分為兩類：
第一種方法是利用免疫系統(tǒng)的效應(yīng)細胞/分子直接攻擊腫瘤細胞，這被稱為“被動”免疫療法。此類別包括
1 抗體靶向療法及其衍生物（如抗體-藥物偶聯(lián)物），
2 過繼性免疫細胞療法，
3 最新的基因工程T細胞（嵌合抗原受體[CAR] -T，T細胞受體[TCR] ] -T等）。
被動免疫療法利用現(xiàn)代技術(shù)的力量，可將免疫系統(tǒng)提升到更高水平——有時非常高的水平。最著名的實例是用于乳腺癌的抗Her2/neu單克隆抗體（mAb），用于結(jié)腸直腸癌或頭頸癌的抗EGFR mAb，以及用于B淋巴瘤的抗CD20 mAb等。
第二種方法是通過調(diào)控內(nèi)源的免疫調(diào)節(jié)機制/免疫激活機制，來增強放大免疫系統(tǒng)的激活，這也稱為“主動（active）”免疫療法。根據(jù)免疫應(yīng)答步驟，我們可以
（1）增強抗原呈遞細胞（APC）對抗原的攝取，加工和呈遞給T細胞，例如通過抗原/佐劑疫苗和樹突細胞疫苗 ——這也可以擴展到細胞因子或藥物促進APC活性，如I型干擾素（IFNs），Toll樣受體（TLR）激動劑和干擾素基因（STINGs）激動劑;
（2）增強未分化幼稚T細胞（naive T cells）的活化和擴增：例如樹突細胞疫苗和抗細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）單克隆抗體（CTLA-4和PD-1共享2018諾貝爾獎）（為何歸入這里請看后面分析）;
（3）強化免疫應(yīng)答的效應(yīng)階段：例子是使用離體刺激和擴增的腫瘤浸潤T細胞（TILs，能滲透腫瘤內(nèi)的T細胞）輸注回癌癥患者的過繼細胞療法。
在本文中，我們將重點討論和分析主動免疫療法，以及CAR-T細胞療法。對于抗體靶向治療，請參考幾篇優(yōu)秀的綜述文章（Scott等，2012，Weiner，2015，Weiner等，2010），這里不再深入討論。
重點是要理解，增強策略目的不是要糾正或克服在抗腫瘤免疫應(yīng)答的過程中現(xiàn)有的或已知的免疫缺陷。例如，對于白細胞介素-2（IL-2)及其受體缺陷的癌癥患者不選擇IL-2療法。在用抗-CTLA-4mAb治療患者時并不知道患者是否存在CTLA-4過表達或改變的B7-1/B7-2表達，是否會構(gòu)成由腫瘤誘導(dǎo)的免疫缺陷。同樣地，給予患者癌癥疫苗或過繼治療的時候，并不知道患者是否存在或者會引發(fā)某種免疫缺陷。
在一些患者中，這些增強策略確實為患者的免疫激活過程提供了所需的補充。因此，這些患者可以從這種治療中大大獲益。然而，在多數(shù)病例中，這些策略可能僅僅是免疫系統(tǒng)的激活劑，它們增加對腫瘤的免疫反應(yīng)的同時，也會將免疫系統(tǒng)推向超生理水平，隨后增加免疫相關(guān)副作用的風(fēng)險（ irAEs）。
盡管存在這些概念上的限制，這些早期免疫增強策略確實產(chǎn)生了一定的客觀腫瘤緩解案例，隨后獲得FDA批準(zhǔn)用于治療個別幾種腫瘤（Grupp等人，2013，Kantoff等人，2010，Parkinson等人，1990，Porter等人，2011，Rosenberg等，1987）。
然而，成功治療往往只是少數(shù)例外（只有一小部分患者表現(xiàn)出客觀緩解），而且這些免疫增強策略往往未能表現(xiàn)出對多種腫瘤類型有效。在大多數(shù)情況下，由于緩解/毒性比（response/toxicity ratio）不佳——例如IL-2和抗-CTLA-4mAb——這些療法一直沒法將所獲得的FDA批準(zhǔn)從特定腫瘤擴展應(yīng)用到其他腫瘤。我們將討論重點放在為什么要將這些療法視為“免疫增強”，以及免疫增強策略實際的緩解/毒性比率不理想的原因。由于不可能回顧所有的免疫療法，我們選擇僅將重點集中在FDA批準(zhǔn)的癌癥免疫療法中——這些療法已經(jīng)證明在至少一種腫瘤類型中具有顯著的抗腫瘤活性。
圖1：FDA批準(zhǔn)的癌癥免疫療法及其在免疫增強與免疫正?；倪m應(yīng)癥
1.癌癥疫苗
根據(jù)傳染病疫苗接種的想法，癌癥疫苗的想法是通過不同方法用腫瘤抗原來使患者獲得免疫——各種方法包括基于細胞的，基于DNA的和基于蛋白質(zhì)/肽的制劑等等。可惜的是，在多種腫瘤類型中進行了數(shù)千次癌癥疫苗試驗并進行了測試后，只有一種癌癥疫苗具有中等效果而獲得批準(zhǔn)（前列腺癌中的sipuleucel）（Kantoff等，2010）。許多這類疫苗接種策略能夠誘導(dǎo)外周腫瘤特異性T細胞應(yīng)答，但不能顯示出客觀的抗腫瘤活性（Melero等，2014，Rosenberg等，2004）。
這些發(fā)現(xiàn)表明，這些癌癥患者的主要障礙可能不在于腫瘤特異性T細胞引發(fā)。此外，一些黑色素瘤患者接種癌癥疫苗后出現(xiàn)了與客觀腫瘤緩解相關(guān)的白癜風(fēng)癥狀（自體免疫的標(biāo)志），表明腫瘤緩解和自體免疫往往是相關(guān)聯(lián)的（Overwijk和Restifo，2000）。隨著新抗原腫瘤疫苗的出現(xiàn)，這種策略又重新獲得關(guān)注，催生了對具有更高T細胞親和力且不產(chǎn)生中心耐受性(central tolerance)的新抗原的需求（Ott等，2017，Sahin等，2017）。
2.細胞因子
“增強癌癥免疫療法”的最具說明性的例子之一是使用IL-2。 IL-2是抗原特異性T細胞和自然殺傷（NK）細胞的生長因子。 IL-2首次在1976年鑒定（Morgan等，1976），1983年cDNA克隆的分離（Taniguchi等，1983），隨后，重組IL-2在許多鼠腫瘤模型中顯示出具有抗腫瘤活性（Rosenberg等，1985）。根據(jù)動物模型數(shù)據(jù)，IL-2在癌癥患者中進行了測試，并獲得FDA批準(zhǔn)，以5％-15％的客觀緩解率治療腎細胞癌（1992）和黑色素瘤（1998）（Rosenberg，2014）。IL-2在少數(shù)情況下能誘導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答，但在多數(shù)患者中，IL-2在多個器官和組織中表現(xiàn)顯著的誘導(dǎo)毒性——主要是常規(guī)毛細血管滲漏綜合征有關(guān)（Atkins等，1999）。IL-2的抗腫瘤作用看起來似乎是特例，而對免疫系統(tǒng)的廣泛刺激似乎是普遍現(xiàn)象。隨著新版IL-2受體激動劑的到來，其效果和毒性將有望得到改善——其一是基于基因工程化設(shè)計的IL-2可優(yōu)先結(jié)合CD8和NK的IL-2受體，而不是Treg IL-2受體（Charych）等人，2016），其二是針對腫瘤抗原的雙特異性構(gòu)建體，將IL-2的大部分作用重新聚焦到腫瘤微環(huán)境中（Klein等，2017）。
3.抗CTLA-4單克隆抗體
CTLA-4（細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原4）是T細胞細胞表面跨膜受體，受T細胞受體（TCR）結(jié)合誘導(dǎo)，可作為未分化T細胞和效應(yīng)抗原特異性T細胞活化的調(diào)節(jié)劑（Leach等，1996，Walunas等，1994）。CTLA-4在調(diào)節(jié)T細胞Tregs中高度表達，并且已證明對誘導(dǎo)的Tregs的發(fā)育和功能至關(guān)重要（Takahashi等，2000）。缺乏CTLA-4的小鼠出現(xiàn)早期發(fā)作的總體T細胞活化，導(dǎo)致在3周齡左右出現(xiàn)炎癥浸潤和死亡，這突出表明了CTLA-4在控制自體反應(yīng)性T細胞應(yīng)答的重要性（Waterhouse等，1995） 。在臨床中，抗-CTLA-4 mAb常常誘導(dǎo)產(chǎn)生自體免疫反應(yīng)，同樣證實了CTLA-4通路在控制自體反應(yīng)性T細胞中的重要性。這些自體免疫反應(yīng)到底是由于常規(guī)T細胞中的CTLA-4功能喪失而發(fā)生，還是因為調(diào)節(jié)性T細胞的CTLA-4功能喪失而發(fā)生，亦或是兩者同時作用，仍然存在爭議。
最近一項使用人源化CTLA-4小鼠模型的研究中，對使用臨床級抗CTLA-4單克隆抗體（ipilimumab）是否能阻斷B7s/CTLA-4相互作用產(chǎn)生了懷疑（Du et al。，2018），并且在近年來越來越多的研究工作提示，抗CTLA-4單克隆抗體的主要作用可能是由調(diào)節(jié)T細胞耗竭（Treg depletion）介導(dǎo)的（Bulliard等，2013，Selby等，2013，Simpson等，2013，Arce Vargas等，2018）。因此，這些結(jié)果提示需要重新評估抗CTLA-4療法的“免疫檢查點阻斷”概念。
另一方面，雖然一小部分黑色素瘤患者（15％-20％）達到了腫瘤客觀緩解（objective tumor response），但出現(xiàn)嚴重毒性（3-5級）的比例更高（30％），提示該藥物激活自體反應(yīng)效率更高于激活腫瘤特異性T細胞。從作用機制來看，CTLA-4阻斷策略可能是另一種類型的增強型癌癥免疫治療，因為沒有證據(jù)表明這一通路是由腫瘤誘導(dǎo)的免疫逃避機制，而且，我們沒有證據(jù)表明抗-CTLA-4單抗能夠優(yōu)先激活腫瘤特異性T細胞（相對于患者的自體反應(yīng)性T細胞）。相反，臨床數(shù)據(jù)表明，免疫相關(guān)副作用比腫瘤客觀緩解率（ORR）更高，就像使用非特異性T細胞生長因子IL-2的結(jié)果一樣（表1）。這種緩解/毒性比率（response/toxicity ratio）不佳，很可能就是ipilimumab被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（Hodi等，2010），但未能作為單藥治療在其他腫瘤類型中顯示出臨床效果（Bilusic） et al。，2017，Lynch et al。，2012）的原因。
表1：經(jīng)FDA批準(zhǔn)的免疫療法治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的ORR和從嚴治療相關(guān)AE
4.嵌合抗原受體CAR-T
CAR-T細胞是基因工程T細胞，包含有抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域（通常是單鏈可變區(qū)片段[scFv]）和來自受體的細胞內(nèi)共刺激結(jié)構(gòu)域，例如CD28和/或CD137。這些工程化T細胞的優(yōu)點在于CAR-T對抗原的識別不受主要組織相容性復(fù)合物（MHC）表達的限制。該設(shè)計是使用基因工程改造效應(yīng)免疫細胞使之更有效地攻擊腫瘤細胞的最典型的例子之一，（向患者）大量輸入這種改造T細胞正是增強策略的典型例子。
這種策略的主要限制是：它需要腫瘤細胞外表面上能表達靶標(biāo)蛋白，這限制了CAR-T細胞的特異性和應(yīng)用的廣泛性。自雜交瘤技術(shù)發(fā)明以來，已經(jīng)產(chǎn)生了許多針對腫瘤細胞的單抗，希望從中發(fā)現(xiàn)專一對付腫瘤的“魔法子彈”——但是，現(xiàn)在很清楚，很少有這種真正的腫瘤特異性細胞表面抗原。 CAR-T細胞在識別和破壞靶細胞方面非常有效。在這方面，當(dāng)腫瘤和非腫瘤組織共有靶抗原時，這種過繼細胞療法有效地清除腫瘤的同時也同樣有效地清除正常細胞。例如，靶向CD19蛋白的CAR-T細胞在識別和破壞B細胞淋巴瘤和白血病細胞方面非常有效，但也破壞了患者體內(nèi)的所有正常CD19 B細胞。雖然這種脫靶效應(yīng)是可接受的——由于患者中的B細胞耗竭可以通過給予多克隆人免疫球蛋白（IgG）能夠在功能上進行補償，但是當(dāng)靶標(biāo)在正常上皮細胞中表達時，這種脫靶后果可能更加嚴重。除了這種脫靶毒性之外，與CAR-T細胞相關(guān)的最重要的免疫相關(guān)副作用是急性細胞因子釋放綜合征（CRS），這是在CAR-T細胞經(jīng)抗原識別后產(chǎn)生超生理細胞因子水平的結(jié)果（Brudno和Kochenderfer，2016） ，Namuduri和Brentjens，2016年）。所有這些問題的存在嚴重限制了這種療法延伸至實體瘤，如HER2特異性CAR-T細胞的初步結(jié)果所示（Ahmed等，2015，Morgan等，2010）。
總而言之，使用增強型癌癥免疫療法的常見經(jīng)驗是免疫系統(tǒng)的總體激活導(dǎo)致比客觀腫瘤緩解率更高的免疫相關(guān)副作用——血液惡性腫瘤中的CAR-T療法是例外。這種緩解/毒性比率不佳限制了大多數(shù)這些療法的應(yīng)用，迄今為止這些藥物都沒有廣泛的適應(yīng)癥。
癌癥免疫正?；煼?/strong>
在過去十年中，一項重要的臨床觀察表明：系統(tǒng)性免疫激活不一定能導(dǎo)致癌癥消退，特別是在實體瘤中。事實上，有充分的證據(jù)表明，外周血中完全激活的腫瘤特異性T細胞的存在，并不一定與癌癥患者的腫瘤消退或預(yù)后良好相關(guān)（Melero等，2014，Rosenberg等，2005）。這種矛盾通過近年的研究發(fā)現(xiàn)已經(jīng)獲得了更深入的理解：由腫瘤產(chǎn)生的免疫逃逸機制導(dǎo)致局部免疫抑制（Taube等，2012，Chen和Han，2015）而非全身系統(tǒng)免疫抑制。已經(jīng)充分證明，人類癌癥可以發(fā)展出各種機制來逃避特異性和非特異性免疫攻擊（Vinay等，2015）。這些機制能夠防止免疫攻擊，抑制腫瘤微環(huán)境中的T細胞活性?？上У氖?，到目前為止發(fā)現(xiàn)的腫瘤免疫逃逸機制通常與控制自體耐受性的機制相似（Phan et al。，2001），因此難以由此開發(fā)出一種能產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)、但又能避免免疫相關(guān)副作用的治療策略。
幸而這種限制已經(jīng)受到了挑戰(zhàn)——使用單抗阻斷B7-H1和PD-1相互作用（統(tǒng)稱為抗PD療法）在基礎(chǔ)研究和臨床上的新發(fā)現(xiàn)令人鼓舞（Chen和Han，2015）。實際上，抗PD療法是FDA批準(zhǔn)的第一種免疫療法，在癌癥患者中顯示出更高的客觀腫瘤緩解率和較少的嚴重的治療相關(guān)副作用，這說明可以在不增加毒性的情況下提高療效。通過比較使用FDA批準(zhǔn)的IL-2，抗-CTLA-4和抗PD-1單克隆抗體作為治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的單一藥物的臨床試驗結(jié)果——客觀緩解率和治療相關(guān)副作用，可以了解這一成果（表1）。
最近在晚期和局部黑素瘤患者中進行的nivolumab（抗PD-1單抗）和ipilimumab（抗CTLA-4單抗）的并行隨機臨床試驗結(jié)果表明，nivolumab的活性比ipilimumab高3倍，毒性低3倍（Larkin等，2015，Robert等，2015a，Weber等，2017）。
此外，臨床結(jié)果反復(fù)證明，該策略可以在廣泛的播散性晚期人類惡性腫瘤中誘導(dǎo)持久反應(yīng)，將免疫療法擴展到傳統(tǒng)分類的免疫原性腫瘤（如黑色素瘤）以外（Callahan等。，2016，Zou et al。，2016）。目前，抗PD治療已被FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤，肺癌，頭頸癌，腎細胞癌，尿路上皮癌，肝癌，胃癌，霍奇金淋巴瘤，Merkel細胞癌，大B細胞淋巴瘤，宮頸癌和任何MSI 腫瘤（Ribas和Wolchok，2018）（圖1）。此外，抗PD療法在超過25種不同類型的實體瘤和幾種造血系統(tǒng)惡性腫瘤中有效，這很可能在將來獲得FDA批準(zhǔn)（Ribas和Wolchok，2018）。這種前所未有的成功原因之一是其緩解/毒性比率更為有利——在多種腫瘤類型中具有40％的客觀腫瘤緩解率和7％-12％的3-5級免疫相關(guān)副作用（Naidoo等， 2015年，Ribas和Wolchok，2018年）。這種全新的腫瘤緩解/毒性比率特征，以及能跨越多種腫瘤類型（超出那些經(jīng)典認為的“免疫原性腫瘤”）的抗腫瘤活性，反映了一種不同的作用機制，這里稱為免疫正?；?/strong>，我們將在下一節(jié)中詳細討論。我們相信還有其他潛在的免疫正?；煼?，并且從抗PD療法的原理中學(xué)習(xí)，我們將有可能選擇出能夠重現(xiàn)抗PD療法成功的新的免疫療法。
癌癥免疫正常化療法的原則
免疫正常化的概念特別強調(diào)了這一重要性：鑒別出在腫瘤進展期間產(chǎn)生的特定免疫應(yīng)答缺陷或功能障礙，從而開發(fā)出特異性校正這些缺陷以恢復(fù)天然抗腫瘤免疫能力的策略。盡管免疫正?；呗缘淖罱K結(jié)果可能導(dǎo)致免疫應(yīng)答升高，但應(yīng)在有限范圍內(nèi)瞬時波動，并且理論上不應(yīng)對正常器官/組織造成永久性損傷。在免疫正常化療法期間這種“受控的”免疫應(yīng)答升高可能是由于在正常反饋調(diào)節(jié)下的免疫應(yīng)答。雖然在某些情況下，接受抗PD治療的患者也會出現(xiàn)嚴重的免疫相關(guān)副作用，但這些患者可能屬于易感人群或處于炎癥或自體免疫性疾病的“亞臨床”狀態(tài)，抗PD治療成為“壓垮駱駝的最后一根稻草”。
免疫正?；呗灾荚诮獬蛔钄嗟拿庖邞?yīng)答，從而增加抗腫瘤應(yīng)答；這與旨在總體激活免疫系統(tǒng)以改善抗腫瘤應(yīng)答的增強劑形成對比。為了說明這個概念，我們可以將免疫反應(yīng)的過程想象成一條帶有水流的大管道，其中正常的免疫反好比正常水流。如果管道被堵塞，水流量將受損，管道將不能有效流通。在這種情況下，“增強器”方法可以類比增加管道壓力以克服水流不足，如果我們過度增加壓力，則會導(dǎo)致管道破裂的相關(guān)風(fēng)險。相比之下，免疫正?；椒ň秃帽韧ㄟ^旨在識別和解除阻塞以恢復(fù)正常流動而不會冒管道壁的風(fēng)險（圖2）。
圖2：免疫正?；c免疫增強方法的關(guān)系圖
迄今為止，抗PD療法是這種方法的最明顯的例子。免疫抑制性B7-H1蛋白在腫瘤微環(huán)境中過度表達，導(dǎo)致腫瘤特異性效應(yīng)T細胞的過度調(diào)節(jié)（被抑制），從而產(chǎn)生局部缺陷的免疫應(yīng)答，阻止了對腫瘤細胞的破壞。阻斷B7-H1/PD-1途徑導(dǎo)致該缺陷的選擇性修復(fù)，并恢復(fù)對腫瘤的免疫能力，而不會導(dǎo)致總體免疫激活。以B7-H1/PD-1途徑為例，我們可以說明三個主要原則，解釋為什么免疫正常化方法更能夠達到恢復(fù)抗腫瘤免疫力，同時減少不良反應(yīng)。
1.靶向腫瘤誘導(dǎo)的免疫逃逸機制
大量證據(jù)表明，B7-H1 / PD-1是一種主要的反受體相互作用，可導(dǎo)致臨床前和臨床環(huán)境中免疫反應(yīng)的抑制（Chen和Han，2015，Ribas和Wolchok，2018，Zou等，2016）。雖然B7-H1或PD-1也可以與其他蛋白質(zhì)（B7-H1/B7-1，PD-1/PD-L2）相互作用，但這些相互作用在人體中的生物學(xué)意義尚不完全清楚。雖然T細胞是抑制的主要目標(biāo)，如大多數(shù)研究所示，PD途徑也可能損害樹突狀細胞（Yao等，2009）、巨噬細胞（Yao等，2009）和NK細胞（Benson等，2010，Huang等，2015，Vari等，2018）的功能。 PD-1介導(dǎo)的抑制機制似乎是復(fù)雜的，包括細胞凋亡，抑制性細胞因子的誘導(dǎo)、失能、耗竭和Treg誘導(dǎo)（Chen和Han，2015，Zou和Chen，2008，Zou等，2016）。同樣明顯的是，B7-H1也可以作為一種受體，將抗細胞凋亡信號傳遞給各種類型的細胞——這可能是腫瘤細胞抵抗T細胞介導(dǎo)細胞裂解的原因（Azuma等，2008，Chin等，2018）。這些潛在機制如何促進人類癌癥進展正在深入研究中。B7-H1/PD-1途徑代表了原生腫瘤適應(yīng)性免疫逃逸機制。在識別腫瘤抗原后，腫瘤特異性效應(yīng)T細胞上調(diào)PD-1并釋放IFN-γ，在腫瘤微環(huán)境中誘導(dǎo)腫瘤和骨髓細胞中的B7-H1。 B7-H1通過PD-1參與抑制T細胞，中斷抗腫瘤T細胞的攻擊?？鼓[瘤T細胞應(yīng)答的這種中斷代表了一種局部免疫缺陷形式，允許腫瘤逃逸并且被稱為“適應(yīng)性免疫抗性”（Dong等人，2002，Taube等人，2012）。這種抗腫瘤免疫應(yīng)答的中斷可以通過終止B7-H1 /PD-1途徑信號傳導(dǎo)來恢復(fù)，這最先是在臨癥前期腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)的（Dong等，2002）。
此外，慢性病毒感染模型（如乙型肝炎病毒[HBV]或淋巴細胞脈絡(luò)叢腦膜炎病毒[LCMV]）表明，B7-H1的長期表達與T細胞功能障礙有關(guān)，當(dāng)B7-H1/PD-1途徑被阻斷，T細胞功能障礙能夠被修復(fù)（Barber等，2006）。這個發(fā)現(xiàn)也在人類慢性病毒感染中進行了研究（Gardiner等，2013，Gay等，2017）。盡管有充分的證據(jù)表明慢性病毒感染也利用B7-H1/PD-1途徑來抑制抗病毒免疫，但從這些研究中汲取的教訓(xùn)并不總是適用于理解B7-H1/PD-1介導(dǎo)的腫瘤逃逸機制。與病毒感染期間經(jīng)常出現(xiàn)的外周器官和淋巴器官的系統(tǒng)性免疫抑制相反，腫瘤逃逸機制經(jīng)常發(fā)生在腫瘤部位，而外周器官以及淋巴器官的免疫反應(yīng)相對正常。這或許可以部分地解釋在血液中腫瘤免疫力升高同時出現(xiàn)腫瘤進行性生長的矛盾，表明引發(fā)T細胞免疫應(yīng)答并不一定破壞腫瘤生長。這就引出了癌癥免疫正?；委煹牡诙€重要原則：選擇性地調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫力。
2.選擇性調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫
B7-H1/PD-1途徑與其他免疫抑制途徑的主要差異在于：B7-H1/PD-1在正常生理條件下的非淋巴組織中活性最低。盡管B7-H1的mRNA是廣泛存在于各種正常組織/細胞中，B7-H1蛋白在穩(wěn)定狀態(tài)的正常人組織中不表達（除了胎盤，扁桃體和肺和肝中的一小部分巨噬細胞樣細胞）（Chen和Flies，2013，Dong等，2002，Petroff等，2002）。相反，這種膜受體可以被I型和II型干擾素IFN廣泛誘導(dǎo)（Lee等人，2006，Sanmamed和Chen，2014）并且在包括腫瘤和病毒感染組織在內(nèi)的炎性組織中的造血細胞和非造血細胞的細胞膜上表達（Chen和Han，2015）。因為PD-1廣泛存在于效應(yīng)記憶T細胞上（外周血和腫瘤和非腫瘤淋巴器官中的）（Gros等，2014），所以抗PD治療的腫瘤微環(huán)境特異性效果來自于腫瘤微環(huán)境選擇性表達B7-H1。
在非炎癥組織中的B7-H1最小表達能防止抗PD治療對正常組織的損傷，保證抗PD治療的腫瘤微環(huán)境特異性效果，并且能實現(xiàn)更集中和精確的免疫應(yīng)答，同時減少全身性免疫激活（Sanmamed和Chen，2014） ）。在抗PD治療的早期I期臨床試驗中抗-PD-1或抗-B7-H1單抗劑量遞增未達到最大耐受劑量時，證實了這種全身毒性最?。˙rahmer等，2010，Brahmer等，2012，Topalian等，2012）。同樣的，也不存在劑量依賴性毒性增加——與1mg/kg劑量相比，10mg/kg劑量未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)發(fā)生頻率的顯著增加（Brahmer等，2010， Brahmer等，2012，Topalian等，2012）。
因此，該通路的腫瘤位點特異性主要由IFN-γ對B7-H1的局部誘導(dǎo)決定。B7-H1表達通常是局部持續(xù)但受損的抗腫瘤免疫應(yīng)答的標(biāo)志。組織學(xué)分析證實了這一概念，因為大多數(shù)人類腫瘤顯示B7-H1表達的模式，其是局灶性的或聚集的而不是擴散的并且通常與T細胞浸潤共定位（Taube等人，2012）。為什么像IFN-γ這樣的可溶性細胞因子不會擴散到大面積的組織中以產(chǎn)生更深遠的影響，仍然未能得到很好地理解。一種潛在的解釋可能是腫瘤微環(huán)境中各種類型細胞上IFN-γ受體的廣泛分布（Bach等，1997）阻止IFN-γ進一步擴散。在抗PD治療期間T細胞的選擇性擴增和功能改善主要是在腫瘤部位，并且腫瘤消退和外周血中檢測到的免疫細胞活化標(biāo)記之間缺乏相關(guān)性（ Das等，2015，Herbst等，2014），這進一步支持了免疫應(yīng)答的腫瘤選擇性。增強免疫療法通常有效激活全身免疫應(yīng)答但在腫瘤部位顯示弱免疫激活，與這種策略形成鮮明對比。
3.重置/恢復(fù)腫瘤微環(huán)境中的免疫力
在抗PD治療的基礎(chǔ)和臨床研究中，最有趣但尚未得以解釋的現(xiàn)象是在腫瘤微環(huán)境中重置/重新編程抗腫瘤免疫的能力。B7-H1/PD-1通路似乎是一個“主開關(guān)”，決定了一些癌癥患者整個腫瘤微環(huán)境的命運，因為操縱單一途徑——阻斷B7-H1/PD-1相互作用——在某些情況下甚至使用單劑量的抗PD治療——就可以從最初高度受抑制的腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨然罨难装Y部位。在使用抗PD治療的1期臨床試驗期間，一些患者經(jīng)過單劑量的抗PD治療就顯示出客觀腫瘤縮減（Gainor等，2016）。由于腫瘤微環(huán)境中的免疫功能紊亂或缺乏在細胞水平還是分子水平上通常都是多層面的（Zou，2005，Zou和Chen，2008，Zou等，2016），這些觀察結(jié)果令人鼓舞，并且至少在部分患者中，單個主要通路的正?；妥阋杂|發(fā)重置/恢復(fù)免疫力的過程，而不必糾正腫瘤微環(huán)境中的所有缺陷。
根據(jù)目前可獲得的數(shù)據(jù)，我們推測大多數(shù)（如果不是全部）晚期癌癥患者并沒有出現(xiàn)全身免疫缺陷，他們的免疫系統(tǒng)仍然能夠工作，持續(xù)地將新產(chǎn)生的效應(yīng)T細胞提供到腫瘤微環(huán)境中。這就足以構(gòu)成免疫正常化療法的重要免疫學(xué)基礎(chǔ)。晚期癌癥患者中的腫瘤微環(huán)境可被認為是“惡劣的工作環(huán)境”——在腫瘤進展期間這里已經(jīng)形成了基于各種各樣的免疫逃避機制的策略。抗PD治療的作用機制可能是多方面的，包括恢復(fù)已經(jīng)功能失調(diào)的T細胞功能，以及防止新來的效應(yīng)T細胞在腫瘤微環(huán)境中失去功能。在PD途徑阻斷后這些重新激活的T細胞，加上新抵達的、受到保護免受PD途徑抑制的免疫細胞，很可能同時表現(xiàn)為針對腫瘤細胞的效應(yīng)細胞，實現(xiàn)腫瘤微環(huán)境中免疫應(yīng)答的重置修復(fù)。
免疫正?；^程中一個重要但尚未得到解釋的結(jié)果是記憶T細胞的產(chǎn)生，這種細胞被認為能實現(xiàn)抗PD療法的持久抗腫瘤效果。目前，我們不知道腫瘤抗原特異性記憶T細胞的起源，它們?nèi)绾我约盀楹纬蔀橛洃汿細胞，以及如何調(diào)節(jié)它們。了解這些問題將決定我們?nèi)绾我约昂螘r能夠精確地使用這些療法。
癌癥免疫正?；委?/strong>
除了B7-H1之外，還有一系列分子通路可以在抗腫瘤免疫反應(yīng)中引發(fā)免疫缺陷，這些分子也可以作為靶標(biāo)用于恢復(fù)免疫反應(yīng)的能力。這些潛在的免疫缺陷機制和效應(yīng)分子一旦得到鑒定和表征，就可能成為免疫正?；煼ǖ臐撛诎袠?biāo)，應(yīng)該能為那些在抗PD療法中無效的患者提供替代方案。
TIME分類（微環(huán)境的腫瘤免疫tumor immunity in the microenvironment）就是基于腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs，能滲透進入腫瘤內(nèi)部的免疫細胞）水平和腫瘤微環(huán)境中的B7-H1表達水平，作為路線圖來尋找那些需要修正的潛在的免疫缺陷（Sznol和Chen，2013，Taube等，2012，Zhang和Chen，2016）。根據(jù)TIME可以將癌癥患者大致分為三類：
（1）免疫細胞無法進入腫瘤微環(huán)境或無法增殖，腫瘤微環(huán)境中缺乏大量TIL淋巴細胞，如TIME類型I和IV，
（2）活化TIL淋巴細胞被過度下調(diào)，主要是由于B7-H1/PD-1通路和其他潛在的T細胞調(diào)節(jié)途徑的影響，表明為II型，
（3）腫瘤微環(huán)境中功能失調(diào)的TIL淋巴細胞，主要由于某些分子通路抑制（非B7-H1/PD-1），表示為III型。
確定每個患者中哪種抗腫瘤免疫缺陷占主導(dǎo)地位至關(guān)重要，因為對所有患者使用相同的策略顯然是低效，昂貴和浪費的。例如，在患有缺乏免疫細胞滲透的癌癥患者中靶向局部免疫抑制途徑（如B7-H1/PD-1途徑）作為單一療法可能是毫無意義的。
由于我們剛剛開始了解腫瘤微環(huán)境在免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)中的復(fù)雜性，很明顯，這種人類癌癥的TIME分類是初步的，這也可能引發(fā)更多的問題而不是答案。例如，在II型和III型TIME中，我們不知道哪種TIL成分和其他調(diào)節(jié)細胞將決定免疫療法的結(jié)果和反應(yīng)。除了IFN，還有其他細胞因子和分子途徑可以調(diào)節(jié)B7-H1的表達嗎？在類型I和IV中，是什么使腫瘤微環(huán)境阻止了免疫細胞TIL的進入，阻止免疫細胞TIL擴散的機制又是什么？這些人類癌癥類型沒有產(chǎn)生足夠的抗原——顯然不太可能，因為我們以前的數(shù)據(jù)顯示，在幾乎所有人類癌癥中具有最高突變負荷的黑色素瘤中，高達45％屬于這一類別（Taube等， 2012）。對分子途徑的鑒定和表征以及腫瘤微環(huán)境的詳細分子譜分析的廣泛研究，或許可以幫助解決這些問題，并為將來的癌癥免疫正常化療法提供靶標(biāo)。
圖3：不同腫瘤微環(huán)境分類的腫瘤免疫
開發(fā)新的癌癥免疫正?；煼ǖ奶魬?zhàn)
隨著抗PD治療的成功，免疫正?；鳛榘┌Y免疫治療的方法已經(jīng)顯示出巨大的希望。然而，仍存在相當(dāng)多的障礙阻礙新的正?；煼òl(fā)展。其中一些限制是概念性的，而另一些則可能更具技術(shù)性。
1.鑒別主要的抗腫瘤免疫缺陷
免疫正?；煼ǖ陌l(fā)展依賴于鑒別患者抗腫瘤免疫應(yīng)答中的特定缺陷。然而，腫瘤誘導(dǎo)的免疫缺陷是高度異質(zhì)的（Schalper等，2017）。這種免疫缺陷的異質(zhì)性不僅發(fā)生在不同的患者之間，而且還延伸到單個腫瘤病變的不同區(qū)域。這些觀察結(jié)果表明：識別哪種免疫缺陷是最終促進腫瘤逃逸的主要或關(guān)鍵開關(guān)是非常重要的。然而，主開關(guān)的定義可以是因患者而異，可能應(yīng)當(dāng)根據(jù)調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境時重置腫瘤微環(huán)境的能力來從功能性上證明。在每位患者中選擇正確的主開關(guān)是真正的挑戰(zhàn)。目前，在腫瘤微環(huán)境的所有免疫缺陷中鑒別哪個因子是顯性的，唯一方法是憑經(jīng)驗。我們需要更好的體內(nèi)模型來表征患者腫瘤微環(huán)境中不同免疫途徑的優(yōu)勢以及它們的調(diào)節(jié)效果。人源化小鼠模型或外植體3D培養(yǎng)模型或許有用（Jenkins等，2018，Sanmamed等，2016，Zitvogel等，2016）。
2.研究腫瘤微環(huán)境中免疫缺陷的技術(shù)難點
與B7-H1/PD-1途徑類似，許多其他輔助腫瘤進展的免疫抑制機制發(fā)生在局部腫瘤微環(huán)境中。研究這些機制的一個主要困難是：如何評估腫瘤微環(huán)境下的免疫應(yīng)答的能力，這可能需要連續(xù)的腫瘤組織采集和分析。增強免疫療法可以通過血液分析更容易地監(jiān)測其全身作用但是這里卻不行。腫瘤組織分析意味著巨大的技術(shù)挑戰(zhàn)——因為癌癥患者的連續(xù)活組織檢查并非總是可行，并且取樣體積很小還往往具有大面積的壞死。
對這些免疫缺陷的研究需要使用能夠具有高表型分辨率的單細胞分析技術(shù)。諸如單細胞測序，細胞質(zhì)譜流式細胞術(shù)，活體成像技術(shù)（例如，PET成像）的等新技術(shù)平臺有助于揭示腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性（Burel等人，2016）。隨著腫瘤微環(huán)境中各種免疫缺陷的鑒定和表征研究的快速進展，未來的挑戰(zhàn)將是如何在在特定患者的多種免疫抑制途徑中鑒定出占主導(dǎo)地位的一種或幾種免疫抑制途徑，以決定最佳治療方法。
抗PD治療與其他療法相結(jié)合的原則
作為免疫正?；煼ǖ拇?，抗PD療法具有廣泛的治療效果和較小的毒性，自帶顯著優(yōu)勢，很適合與其他療法聯(lián)合治療。雖然聯(lián)合治療是治療癌癥的一種流行的當(dāng)前策略，但這種策略很大程度上是由臨床癌癥護理，企業(yè)融資和市場競爭的需求組合推動的，基于科學(xué)理由的有限。目前正在進行的超過1,500項臨床試驗將抗PD療法與幾乎所有可用的癌癥療法相結(jié)合，包括化學(xué)療法，放射療法，溶瘤病毒，靶向療法和其他免疫療法（Tang等，2018）。然而，許多這些臨床試驗并非根據(jù)抗PD治療的基本原則設(shè)計，其中一些甚至可能損害抗PD治療的效果。癌癥聯(lián)合免疫治療的未來發(fā)展方向應(yīng)主要以科學(xué)為指導(dǎo)。例如，與抗PD療法成功聯(lián)合治療的最基本要求是根據(jù)途徑的生物學(xué)性質(zhì)選擇。重要的是要記住，我們的主要驅(qū)動力是免疫細胞——特異性效應(yīng)T細胞和記憶T細胞，其中腫瘤微環(huán)境中效應(yīng)T細胞的存活和活化以及記憶T細胞的長期效應(yīng)的產(chǎn)生需要認真考慮和加強。我們不會在這里討論所有正在進行的組合方法，因為它超出了我們的觀點范圍，但我們將提到一些需要考慮的例子。
1.結(jié)合放療和化療
放射療法可能會破壞腫瘤組織中存在的有價值的腫瘤特異性T細胞，在開始放射治療時選擇沒有腫瘤滲入的T細胞的那些腫瘤中進行局部放療會更安全（TIME分類I和IV）。類似地，一些化學(xué)治療藥物也可能損害腫瘤微環(huán)境中效應(yīng)T細胞的功能，這可能導(dǎo)致聯(lián)合治療的效果低于加和作用。在這種情況下，分先后順序治療而不是聯(lián)合治療可能是更好的方法，因為免疫療法治療可以促進腫瘤特異性T細胞增殖，同時又給予靶向細胞分裂關(guān)鍵過程的細胞毒性劑，并非良方。此外，目前尚不清楚放療或化療是否會影響記憶性T細胞的產(chǎn)生，記憶性T細胞是適應(yīng)性免疫的終極目標(biāo)，可直接決定免疫療法的耐久性。這個問題將來也應(yīng)該得到解決。在這個背景下評估腫瘤特異性記憶形成的影響，總體生存率可能是比腫瘤緩解率更好的指標(biāo)。
令人鼓舞的是，抗PD治療加化療在短時間內(nèi)（1 - 2年）顯示出總體存活率提高（相比單獨化療）（Gandhi等，2018）。更重要的是應(yīng)將這種聯(lián)合療法與單獨的抗PD療法進行比較，同時評估記憶T細胞的產(chǎn)生——這才是持久免疫反應(yīng)的主要力量。
2.結(jié)合腫瘤局域療法
直接將各種生物和化學(xué)試劑直接注射到腫瘤中作為癌癥治療的方法，已有悠久的歷史（Aznar等，2017，Marabelle等，2017）。這些藥物包括但不限于TLR，RIG-I樣受體（RLR）激動劑，STING途徑調(diào)節(jié)劑（Corrales等，2016，Li等，2017）和溶瘤病毒（Lawler等，2017 ）。局域療法被認為（1）觸發(fā)先天免疫以啟動適應(yīng)性免疫，（2）誘導(dǎo)腫瘤細胞死亡，這可使更多腫瘤抗原可用于免疫系統(tǒng)，（3）產(chǎn)生炎癥程度更高的環(huán)境，可能支持更好的T細胞反應(yīng)。這些療法可以誘導(dǎo)實驗?zāi)Ｐ椭凶⑸淠[瘤和遠端腫瘤的消退。在黑色素瘤病變（Tang等，2018）和腦腫瘤（Desjardins等，2018，Lang等，2018）中局部注射溶瘤病毒的臨床試驗中報道了非常令人期待的結(jié)果。局域治療在長期存活和遠端腫瘤轉(zhuǎn)移消退中的作用仍有待臨床研究。此外，關(guān)于這些方法在患者腫瘤微環(huán)境中的免疫學(xué)效應(yīng)的一些基本問題仍有待研究。在正常組織中，局域療法可以產(chǎn)生潛在的自然免疫，這有助于啟動抗原特異性反應(yīng)。
然而，在腫瘤微環(huán)境中，各種腫瘤逃逸機制可能損害抗原特異性應(yīng)答，這或許可以解釋為何單獨使用這些療法在臨床中觀察到的客觀緩解率低下。在這些觀察結(jié)果的背景下，如果B7-H1/PD-1途徑是主要的免疫抑制機制之一，那么將局域療法與與抗PD療法結(jié)合，以中和腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生的免疫抑制機制，似乎是合理可行的。但是，這種組合也可能偏離預(yù)期方向：由于抗PD治療可能使T細胞主要對病毒抗原而不是腫瘤抗原而導(dǎo)致結(jié)果偏離（Martínez-Usatorre等，2018，Chen等，2018）。另一方面，局域療法已顯示出作為增加T細胞滲透到腫瘤中的有效方法。最近發(fā)表的一些令人期待的結(jié)果，表明局部病毒療法作為增加腫瘤內(nèi)T細胞滲透的方法，與抗PD療法具協(xié)同作用（Ribas等，2017）。
3.與靶向治療相結(jié)合
抗PD療法和靶向治療（抗體或小分子）聯(lián)合治療已經(jīng)在動物模型中廣泛研究，最近已進入臨床中（Hughes等，2016，Vanneman和Dranoff，2012）。雖然這些療法不能作為單一藥劑實現(xiàn)持久而完全的反應(yīng)，但在大多數(shù)情況下，它們可用于抑制腫瘤生長和改變甚至重置腫瘤微環(huán)境。通過靶向治療快速裂解腫瘤細胞產(chǎn)生的急性炎癥環(huán)境可能提高腫瘤免疫力。不排除在這種情況下，B7-H1可能會被上調(diào)。如果是這種情況，靶向療法和抗PD療法的組合看起來是合理的，預(yù)期至少會產(chǎn)生累加效應(yīng)。然而，應(yīng)謹慎選擇靶向治療，以避免影響TILs增殖和存活所需的內(nèi)在代謝和激活途徑。此外，應(yīng)考慮腫瘤特異性T細胞記憶形成所需的途徑。
4.與過繼細胞療法相結(jié)合
在一些患者中過繼性細胞療法失敗的原因之一可能是：轉(zhuǎn)移的活化T細胞在進入腫瘤微環(huán)境時受到了抑制。在過繼轉(zhuǎn)移之前，T細胞在體外被激活，導(dǎo)致PD-1表達。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤抗原識別后激活的效應(yīng)T細胞可以快速釋放IFN-γ，因此，預(yù)計B7-H1會上調(diào)，但這需要在診所進行驗證。因此，只要體外活化的T細胞可以到達腫瘤微環(huán)境，TIL和抗PD療法可能代表未來癌癥免疫治療的一個引人注目的方向。
5.與其他免疫療法結(jié)合使用
目前，正在開發(fā)的多種免疫療法可以與抗PD療法組合。這些潛力組合已在其他地方進行了評估（Melero等，2015，Smyth等，2016）。想要選擇與抗PD療法相結(jié)合的最有可能成功的免疫療法策略，需要考慮一些方面。首先，如上文原則部分所解釋的，抗PD療法的緩解-毒性比率高是歸因于腫瘤微環(huán)境中B7-H1的選擇性表達，而在穩(wěn)態(tài)下正常組織中表達最少。然而，促進正常組織炎癥的療法可能引發(fā)腫瘤微環(huán)境外的抗PD治療效果，從而失去這種高的緩解-毒性比率。一個例子是與抗-CTLA-4單抗的組合。如我們之前所述，CTLA-4單克隆抗體作為單一療法表現(xiàn)出比客觀腫瘤緩解率更高的免疫相關(guān)副作用率。非腫瘤組織中的這些免疫相關(guān)副作用可能在抗PD療法下進一步升級（Larkin等，2015），這可以解釋為什么抗-CTLA-4加抗PD療法顯示出協(xié)同毒性作用而不是疊加的抗腫瘤作用。在腫瘤微環(huán)境中具有不同作用機制（例如，靶向骨髓細胞或其他免疫逃逸機制）的免疫療法可能是抗PD療法更好的組合伴侶。重要的是，要更好地了解T細胞記憶形成是如何發(fā)展和協(xié)作的，不僅可以實現(xiàn)強效T細胞反應(yīng)，還可以構(gòu)建強大的T細胞記憶，確保持久的免疫反應(yīng)。
聯(lián)合治療的理想情況是協(xié)同作用，簡單表述為“1 1> 2”。如果兩種藥物沒有這種協(xié)同作用，那么按一定順序使用這些藥物或許也可以實現(xiàn)相同的目標(biāo)。通過了解抗PD治療的機制和局限性，理想的方法是對TIME分類的I型，III型和IV型腫瘤進行不同的治療，目標(biāo)是將它們轉(zhuǎn)化為II型腫瘤。這樣的話，這些治療可能與抗PD治療協(xié)同作用，因為抗PD治療最有可能在TIL和B7-H1表達的存在下有效。因此，未來的努力方向?qū)⑹怯靡唤M生物標(biāo)記物仔細分析每個患者的抗腫瘤免疫應(yīng)答的缺陷，并設(shè)計有效組合治療的理論基礎(chǔ)，以實現(xiàn)潛在的協(xié)同功效。例如，I型和IV型將需要一種策略增加T細胞向腫瘤微環(huán)境的運輸滲透，而III型將需要策略來打破TIL耐受性或逆轉(zhuǎn)TIL功能障礙。
結(jié)束語
癌癥免疫療法正在經(jīng)歷重要轉(zhuǎn)變：傳統(tǒng)的免疫增強療法根據(jù)免疫激活過程的常識來激活全身性免疫應(yīng)答，新的免疫正?；煼ǜ鶕?jù)腫瘤誘導(dǎo)的免疫逃逸機制靶向腫瘤微環(huán)境，更有效且毒性更低?？筆D療法已經(jīng)樹立了一個例子，即可以在最小化免疫相關(guān)副作用的同時增加抗腫瘤效果。這為癌癥免疫治療領(lǐng)域樹立了新的標(biāo)準(zhǔn)，我們相信未來的癌癥免疫治療不僅應(yīng)該旨在提高抗腫瘤免疫力，還要了解腫瘤免疫的特定缺陷，然后將其正?；瑥亩诤线m的地點選擇性地修正特定類型的抗腫瘤反應(yīng)，而不是加劇全身免疫反應(yīng)，增加免疫相關(guān)副作用的風(fēng)險。我們的分析揭示了多種原則，這些原則對于抗PD治療的成功至關(guān)重要。因此，將B7-H1/PD-1途徑簡單描述為另一個“免疫檢查點”可能會使我們的努力偏離目標(biāo)而集中在那些具有低治療價值的途徑。我們從B7-H1/PD-1途徑的免疫學(xué)和抗PD治療的發(fā)展中學(xué)到的原則將使我們設(shè)計出更有效的癌癥免疫正常化療法，從而實現(xiàn)最佳的組合療法和更成功的癌癥治療。
（生物通）
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