連年增長(zhǎng)，病死率持續(xù)居高不下，日益嚴(yán)峻的全球癌癥發(fā)展態(tài)勢(shì)之下，無數(shù)頂尖醫(yī)學(xué)研究人員、生物科技企業(yè)以及全球資本的共同力量匯聚于整個(gè)癌癥治療領(lǐng)域，尤其已逐漸扛起大旗的免疫療法更是在行業(yè)市場(chǎng)迎來了大爆發(fā)。
據(jù)全球知名的市場(chǎng)研究公司透明度市場(chǎng)研究（Transparency Market Research, TMR）預(yù)測(cè)，癌癥免疫治療的市場(chǎng)規(guī)模有望從2015年的375億美元上漲到2024年的1248.8億，復(fù)合年增長(zhǎng)率（CAGR）為14.5%。
從全球同業(yè)給出的發(fā)展數(shù)據(jù)來看，TMR的預(yù)測(cè)其實(shí)相對(duì)保守，同類型的市場(chǎng)研究公司，如KBV公司的預(yù)測(cè)報(bào)告顯示，2024年腫瘤免疫治療市場(chǎng)可達(dá)1283億美元；Meticulous Research的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)則為1528.9億美元；而市場(chǎng)研究引擎（Market Research Engine）的預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)果最高，為1730億美元。
盡管未來市場(chǎng)的發(fā)展尚未能通過精確的數(shù)據(jù)一以概之，但可以肯定的是，全球腫瘤免疫治療的市場(chǎng)規(guī)模正在不斷增長(zhǎng)，而未來癌癥群體的擴(kuò)大以及新興溶瘤載體技術(shù)的開發(fā)則是驅(qū)動(dòng)行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模擴(kuò)大的主要原因。
新興溶瘤載體技術(shù)迅猛發(fā)展，細(xì)菌療法備受關(guān)注各顯神通
癌癥免疫治療市場(chǎng)肉眼可見地趨于火爆，在細(xì)分領(lǐng)域又涌現(xiàn)出多個(gè)不同方向的新興療法，包括阻斷抑制性免疫檢查點(diǎn)通路的抗體、基于樹突狀細(xì)胞和工程化T細(xì)胞的細(xì)胞療法、觸發(fā)腫瘤中抗原特異性免疫反應(yīng)的疫苗；以及可用來呈遞腫瘤特異性細(xì)胞因子及抗體基因的溶瘤載體平臺(tái)等。
當(dāng)中，以溶瘤病毒和溶瘤細(xì)菌為主的新型免疫療法載體技術(shù)越來越受到業(yè)界的關(guān)注。近年來溶瘤載體技術(shù)的革新發(fā)展非常迅猛，溶瘤病毒目前在全球已有4款產(chǎn)品獲批上市，賽道競(jìng)爭(zhēng)激戰(zhàn)正酣，而溶瘤細(xì)菌作為更前沿的突破性技術(shù)療法在行業(yè)市場(chǎng)也備受矚目。
利用微生物作為載體曾經(jīng)一度是腫瘤基因治療的一個(gè)重要的研究領(lǐng)域，由于人體大多數(shù)的腫瘤（超過90%）都會(huì)形成實(shí)體瘤，而實(shí)體瘤的微環(huán)境具有一個(gè)顯著的特征，那就是在腫瘤的中心部分會(huì)形成一個(gè)非常特別的低氧區(qū)，這個(gè)低氧區(qū)明顯區(qū)別于正常人的組織，因此實(shí)體腫瘤缺氧的微環(huán)境就成為腫瘤靶向治療的一個(gè)理想靶點(diǎn)。
溶瘤細(xì)菌作為厭氧或兼性厭氧微生物，腫瘤的乏氧區(qū)域?yàn)槠涮峁┝艘粋€(gè)理想的生存場(chǎng)所——溶瘤細(xì)菌是一大類侵襲性的胞內(nèi)細(xì)菌，這一類微生物和宿主之間的反應(yīng)是通過III型分泌機(jī)制所介導(dǎo)，這種機(jī)制可以傳遞表達(dá)效應(yīng)基因的同時(shí)表達(dá)多種治療性質(zhì)的蛋白，因此，減毒溶瘤細(xì)菌是一個(gè)比較理想的治療藥物的載體。
BCG 卡介苗·結(jié)核菌
卡介苗(BCG Vaccine)是由減毒牛型結(jié)核桿菌懸浮液制成的活菌苗，具有增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性、加強(qiáng)巨噬細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞的能力、活化T淋巴細(xì)胞，以及增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫的功能。
治療性卡介苗是目前唯一成熟上市的細(xì)菌藥物產(chǎn)品，主要用于膀胱癌術(shù)后灌注。BCG結(jié)核菌作為溶瘤細(xì)菌已經(jīng)用于臨床治療淺表性膀胱癌超過30年，其臨床效果顯著。不過其缺點(diǎn)也很明顯，即應(yīng)用范圍比較局限，僅能用于治療淺表層膀胱癌，而且缺乏基因工程修改的手段。
雙歧桿菌-芽孢梭菌類
雙歧桿菌屬是一種革蘭氏陽性、不運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞呈桿狀、一端有時(shí)呈分叉狀、嚴(yán)格厭氧的細(xì)菌屬，雙歧桿菌是人和動(dòng)物腸道菌群的重要組成成員之一。作為一種重要的腸道有益微生物，雙歧桿菌對(duì)人體健康具有生物屏障、營養(yǎng)作用、抗腫瘤作用、免疫增強(qiáng)作用、改善胃腸道功能、抗衰老等多種重要的生理功能。
研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌具有抗結(jié)腸癌的作用，可能是通過影響腸道菌群代謝、提高宿主免疫應(yīng)答；黏附及降解潛在致癌物，預(yù)防腸道癌癥；改變腸道菌群；產(chǎn)生抗癌抗誘變物質(zhì)；提高宿主的免疫應(yīng)答；影響宿主的生理活動(dòng)來實(shí)現(xiàn)。
2020年，芝加哥大學(xué)一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，將特定的細(xì)菌加入到小鼠的消化道中，可以加強(qiáng)其免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊能力，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌是調(diào)節(jié)其中免疫應(yīng)答最突出的特定菌種。該研究的項(xiàng)目負(fù)責(zé)人Thomas Gajewski博士解釋，雙歧桿菌可能通過與游離的樹突狀細(xì)胞發(fā)生相互反應(yīng)，從而觸發(fā)人體的免疫應(yīng)答。
梭狀芽孢桿菌屬于孢子菌，在自然界中是一種非常獨(dú)特的種類，當(dāng)其進(jìn)入到人或動(dòng)物體內(nèi)時(shí)，常會(huì)引起肌肉和軟組織感染、腸道疾病和神經(jīng)中毒性疾病。一個(gè)產(chǎn)孢梭菌屬的C.sporogenes（ATCC13732）孢子粉在上世紀(jì)70年代也曾進(jìn)入過臨床研究，這個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)可能是一個(gè)非規(guī)范的實(shí)驗(yàn)，在證明酪酸梭菌M55菌株沒有致病性之后，就在5名腫瘤患者中進(jìn)行了人體試驗(yàn)。在靜脈注射了酪酸梭菌M55的孢子后，3例最大腫瘤患者出現(xiàn)溶瘤，但周圍組織或較小轉(zhuǎn)移灶未出現(xiàn)溶瘤。在其中一個(gè)病例中，一個(gè)短暫的臨床益處歸因于梭狀芽胞桿菌引起的溶瘤作用。
1978 年，又進(jìn)行了通過頸動(dòng)脈內(nèi)注射給血管性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的實(shí)驗(yàn)。在注射后一周，大多數(shù)患者的腫瘤完全溶解，但是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)變?yōu)槟X膿腫，然后進(jìn)行手術(shù)以防止破裂和死亡。這些研究的結(jié)果表明，盡管靜脈注射給藥后的安全性和定植證據(jù)已經(jīng)確定，但由于腫瘤從具有良好血管的活細(xì)胞外緣再生，總體上缺乏臨床益處。
雙歧桿菌-芽孢梭菌類溶瘤細(xì)菌的優(yōu)點(diǎn)是屬于專性厭氧菌，不會(huì)在正常器官分布；其缺點(diǎn)則是僅僅能在非常大的腫瘤分布，而且僅能靶向腫瘤的壞死區(qū)，氧氣濃度低于0.01%，這個(gè)區(qū)域里面根本沒有活的腫瘤細(xì)胞，因此治療效果有限。
李斯特菌
李斯特菌是革蘭氏陽性菌，屬厚壁菌門，它主要以食物為傳染媒介，是最致命的食源性病原體之一。李斯特菌也被廣泛應(yīng)用于癌癥治療領(lǐng)域細(xì)菌載體的研究，強(qiáng)生及其子公司Aduro Biotech 就曾以李斯特菌作為抗原載體推進(jìn)臨床試驗(yàn)研究，2014年，強(qiáng)生與Aduro 的李斯特菌項(xiàng)目CRS-207與GVAX藥物聯(lián)合使用以治療胰腺癌的臨床方案更是獲得了美國FDA的突破性療法的認(rèn)定，實(shí)驗(yàn)進(jìn)入了臨床二期，但后續(xù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果缺不盡如人意，Aduro最終放棄了對(duì)CRS-207項(xiàng)目的推進(jìn)計(jì)劃。
2019年1月，美國FDA叫停了位于美國新澤西州普林斯頓Advaxis公司AXAL項(xiàng)目用于晚期宮頸癌三期臨床試驗(yàn)患者的招募計(jì)劃。Advaxis是一家專注于免疫治療產(chǎn)品探索、開發(fā)和商業(yè)化的后期生物技術(shù)公司，其研發(fā)的藥物AXAL可有效清除感染了HPV的人體細(xì)胞，達(dá)到治療目的。該藥物是由Advaxis公司獨(dú)家的李斯特菌免疫療法技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的細(xì)菌療法。
在這一技術(shù)中，李斯特菌通過質(zhì)粒載體被引入外源基因，以表達(dá)由毒素蛋白LLO的有效片段和目標(biāo)抗原E7蛋白組成的融合蛋白。其中，源于李斯特菌的LLO蛋白可保證細(xì)菌在被人體內(nèi)抗原呈遞細(xì)胞（APC）吞噬后得以繼續(xù)存活。AXAL已在早期試驗(yàn)和臨床前研究中得到證實(shí)，該藥物可以刺激身體免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤細(xì)胞的存在并減少腫瘤細(xì)胞的自然防御能力，然后進(jìn)一步促進(jìn)身體自身的殺傷性T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)起攻擊。
隨著項(xiàng)目被FDA叫停，Advaxis公司宮頸癌細(xì)菌療法全面受挫，這也是李斯特菌在細(xì)菌療法研發(fā)試驗(yàn)中的又一次落敗。從菌株本身而言，李斯特菌的優(yōu)點(diǎn)是可以攜帶腫瘤抗原，但缺點(diǎn)有二：一是很多腫瘤抗原并不明顯，因此特異性抗體對(duì)于腫瘤的治療有限；二是該菌種會(huì)在正常器官分布，影響人體健康。
沙門氏菌
在各種細(xì)菌類型中，關(guān)于鼠傷寒沙門氏菌的研究最多，至少有10個(gè)以上的基于鼠傷寒沙門氏菌的基因工程改造的減毒菌株在臨床前開展過研究，當(dāng)中港藥溶瘤生物制藥有限公司的技術(shù)產(chǎn)品YB1是第一個(gè)采用合成生物學(xué)技術(shù)為治療腫瘤專門設(shè)計(jì)的沙門氏菌改造菌株。
雖說關(guān)于沙門氏菌等兼性厭氧菌的減毒改造比比皆是，但是過往許多研究的出發(fā)點(diǎn)都是通過化學(xué)藥物誘導(dǎo)等制造減毒細(xì)菌或者做一些營養(yǎng)代謝基因的突變，雖然可以實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向的 特點(diǎn)，但是都只能形成一個(gè)特定比例，比如腫瘤：肝臟=1000：1 的比例，盡管在腫瘤內(nèi)可以達(dá)到10^9CFU/g 組織，但是在肝臟中也會(huì)達(dá)到10^6CFU/g，這樣就會(huì)造成安全性隱患，另外也會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌的劑量不能注射太多。
從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來看，港藥溶瘤的沙門氏菌載體YB1在改造之后優(yōu)勢(shì)較為突出，在體內(nèi)，若YB1 在腫瘤中，由于其氧氣含量低于0.5%，其腫瘤內(nèi)聚集的能力則不會(huì)受到影響，可以達(dá)到 10^9CFU/g 組織；但是如果YB1處于氧氣濃度高于0.5%的環(huán)境，比如肝臟等組織中，YB1 就會(huì)快速實(shí)現(xiàn)清零，從而實(shí)現(xiàn)極大的腫瘤靶向性和安全性。
據(jù)悉，港藥溶瘤生物制藥有限公司是一家專注于腫瘤靶向治療領(lǐng)域創(chuàng)新藥物研發(fā)的生物科技公司，經(jīng)基因編程改造的沙門氏菌YB1是該公司的核心技術(shù)產(chǎn)品，也是目前世界上第一個(gè)成功研發(fā)的溶瘤細(xì)菌載體，已應(yīng)用于寵物原發(fā)癌癥的治療，臨床效果突出，其中有經(jīng)YB1治愈的寵物狗已實(shí)現(xiàn)超過4年的無癌生存。
小結(jié)
縱觀全球癌癥免疫治療領(lǐng)域細(xì)菌療法的發(fā)展之路，以不同類型的溶瘤細(xì)菌為載體開發(fā)的細(xì)菌療法在實(shí)驗(yàn)中取得的療效也不盡相同，有的遇到瓶頸停滯不前，有的效果突出大放異彩，在充滿未知的實(shí)驗(yàn)室平臺(tái)這一方天地中，溶瘤細(xì)菌療法的發(fā)展進(jìn)程給人類帶來過驚喜，也有過遺憾，但更多的還是無盡的希望，當(dāng)真是各顯神通，魅力無窮。
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