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所有具有破裂傾向、易于形成血栓或迅速進(jìn)展的斑塊即為易損斑塊。2003 年 Naghavi 等依據(jù)尸檢結(jié)果提出易損斑塊具有以下主要的病理特征：斑塊內(nèi)活動(dòng)性炎癥、大的脂質(zhì)核心、薄的纖維帽以及斑塊內(nèi)出血等。 

早在 1913 年，俄國科學(xué)家 Anichkov 等發(fā)現(xiàn)高膽固醇飲食可以導(dǎo)致家兔動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，而恢復(fù)吃草后，已形成的斑塊出現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)，由此推測(cè)膽固醇與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，此即為「膽固醇學(xué)說」的雛形。之后的一百年來，大量的臨床研究不斷地為這一理論提供更加詳實(shí)可靠的數(shù)據(jù)，膽固醇學(xué)說也進(jìn)一步發(fā)展為「膽固醇理論」。

研究發(fā)現(xiàn)，LDL-C 升高是動(dòng)脈粥樣硬化的核心機(jī)制，貫穿動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的全程，從內(nèi)皮損傷、炎性細(xì)胞浸潤、泡沫細(xì)胞形成、脂核增大、纖維帽變薄，進(jìn)而導(dǎo)致斑塊破裂出現(xiàn)心血管事件，LDL-C 均發(fā)揮著重要作用。膽固醇理論的提出也奠定了以 LDL-C 為靶點(diǎn)的治療策略在動(dòng)脈粥樣硬化治療中的主導(dǎo)地位。

動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中的重要發(fā)病機(jī)制，以往對(duì)于卒中二級(jí)預(yù)防的管理更強(qiáng)調(diào)危險(xiǎn)因素的控制。 

2010 年 SPENCE 研究納入 4378 例在動(dòng)脈粥樣硬化研究中心就診的患者，通過積極控制危險(xiǎn)因素治療 1 年后，仍有 60% 的患者存在斑塊進(jìn)展，其心血管事件發(fā)生率為無斑塊進(jìn)展者的 2 倍。

然而，由控制危險(xiǎn)因素轉(zhuǎn)換為強(qiáng)化降脂穩(wěn)定斑塊治療模式后，50.1% 的患者實(shí)現(xiàn)斑塊逆轉(zhuǎn)，心血管事件的發(fā)生率明顯下降 [1]，由此開啟了以抗動(dòng)脈粥樣硬化為治療靶點(diǎn)的新篇章。

隨后的大量國內(nèi)外研究也進(jìn)一步證實(shí)，通過轉(zhuǎn)變治療模式，即從控制危險(xiǎn)因素轉(zhuǎn)向動(dòng)脈粥樣硬化的靶向治療，可顯著降低心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者的無事件生存率。

基于「膽固醇理論」的研究基礎(chǔ)，他汀時(shí)代即誕生了眾多以降低 LDL-C 為靶點(diǎn)的逆轉(zhuǎn)斑塊的臨床研究，從 1994 年的北歐辛伐他汀生存研究（4S 試驗(yàn)），到近年來依折麥布、PCSK9 抑制劑、ACLY 抑制劑 ETC-1002 等后他汀時(shí)代新型降脂藥的臨床研究。

特別是隨著 IMPROVE-IT [2]（他汀聯(lián)合依折麥布顯著降低 LDL-C 水平）、FOURIER [3]（他汀聯(lián)合依洛尤單抗顯著降低 LDL-C 水平）、ODYSSEY-OUTCOMES [4]（阿利西尤單抗顯著降低 LDL-C 水平）為代表的一系列血脂--動(dòng)脈粥樣硬化領(lǐng)域大型研究成果的公布，強(qiáng)化降低 LDL-C 水平在逆轉(zhuǎn)斑塊進(jìn)展中的基石作用進(jìn)一步被證實(shí)。

新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）甚至發(fā)表述評(píng)：建議將「膽固醇理論」升華為「膽固醇原則」，并提出無論降脂藥物的類型、劑量、是否聯(lián)用，降低 LDL-C 水平才是關(guān)鍵的觀點(diǎn)。

那么，LDL-C 降低到什么程度才能實(shí)現(xiàn)斑塊的逆轉(zhuǎn)呢？

一項(xiàng)納入 50 項(xiàng)臨床研究的 Meta 分析發(fā)現(xiàn)，只有在 LDL-C 降幅 >40% 或血清 LDL-C 水平 <78 mg/dL 時(shí)，斑塊才有可能逆轉(zhuǎn)，并且斑塊逆轉(zhuǎn)的程度與 LDL-C 的降低程度呈正相關(guān) [5]。 

2016 年發(fā)表在 JAMA 的 GLAGOV [6] 研究結(jié)果顯示，PCSK9 抑制劑聯(lián)合他汀治療可顯著降低 LDL-C 水平并減小斑塊體積，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)斑塊逆轉(zhuǎn)。 

基于以上研究，眾多國內(nèi)外相關(guān)指南將 LDL-C 作為動(dòng)脈粥樣硬化患者的首要干預(yù)目標(biāo)，LDL-C 的目標(biāo)值也不斷下降。

2019 年 ESC/ESA 血脂異常管理指南對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)極高危的患者提出了「1450」的 LDL-C 目標(biāo)值，即 LDL-C<1.4 mmol/L 且較基線降低至少 50% [7]，并且對(duì)于 ASCVD 患者，如果在最大可耐受劑量他汀治療的基礎(chǔ)上，兩年內(nèi)出現(xiàn)第 2 次血管事件，可考慮將 LDL-C 降至＜1.0 mmol/L。

2020 年我國膽固醇教育計(jì)劃（CCEP）[8] 也隨之提出了更為嚴(yán)格的降脂目標(biāo)，同時(shí)也提高了非他汀類藥物如依折麥布、PCSK9 抑制劑的推薦級(jí)別。

下面我們來復(fù)習(xí)一下 2019 年 ESC/ESA 血脂管理指南的相關(guān)內(nèi)容：

超高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國專家共識(shí)：不同降脂方案的 LDL-C 降幅