專(zhuān)家介紹
胡學(xué)強(qiáng)
中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)科二級(jí)教授、一級(jí)主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師
中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)科帶頭人
中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫分會(huì)主任委員
中國(guó)卒中學(xué)會(huì)免疫分會(huì)主任委員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)原副主任委員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組原組長(zhǎng)
廣東省卒中學(xué)會(huì)法定代表人、副會(huì)長(zhǎng)
《中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志》主編
專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)：
多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)-緩解期的治療以疾病修飾治療即 DMT 為主，特立氟胺作為國(guó)內(nèi)推薦的一線 DMT 口服藥物，其長(zhǎng)期用藥的有效性和安全性受到廣泛關(guān)注。本文對(duì)特立氟胺長(zhǎng)期用藥的 TOWER 延長(zhǎng)試驗(yàn)、TEMSO 延長(zhǎng)試驗(yàn)等結(jié)果進(jìn)行了解讀，證實(shí)特立氟胺長(zhǎng)期應(yīng)用具有良好的療效，另外對(duì)肝功能受損、脫發(fā)、感染、妊娠結(jié)局等不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行探討，確定了特立氟胺的安全性。上述研究為臨床醫(yī)生選擇安全、合理的給藥方案奠定了理論基礎(chǔ)。
多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種嚴(yán)重、終身、進(jìn)行性、致殘性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病，由于免疫系統(tǒng)攻擊自身而引起的炎性和神經(jīng)退行性病變，好發(fā)于 20-40 歲的青壯年。該病以易復(fù)發(fā)為特點(diǎn)，因此除急性期的治療外，復(fù)發(fā)-緩解期的治療具有同樣的重要性。疾病修正治療（disease-modifying therapy, DMT）已逐漸成為 MS 治療的長(zhǎng)期綜合管理策略，長(zhǎng)期有效的治療可減少 MS 復(fù)發(fā)頻率、減輕惡化的程度、延緩疾病自然進(jìn)程并緩解患者臨床癥狀，改善患者預(yù)后。目前，中國(guó)獲批上市的 DMT 藥物有口服特立氟胺、芬戈莫德和注射用重組人 β-1b 干擾素，其中特立氟胺是唯一有中國(guó)三期臨床療效安全性數(shù)據(jù)的藥物，也是《多發(fā)性硬化診斷和治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》推薦的 DMT 一線口服治療藥物【1】。由于 MS 是終身性的神經(jīng)退行性疾病，因此長(zhǎng)期用藥的有效性及安全性問(wèn)題值得關(guān)注，特立氟胺用于復(fù)發(fā)型 MS 患者的Ⅲ期 TOWER 延長(zhǎng)試驗(yàn)【2】（最長(zhǎng)達(dá) 6.3 年）、用于 MS 患者的 TEMSO 延長(zhǎng)試驗(yàn)【3】（隨訪長(zhǎng)達(dá) 9 年）、用于臨床孤立綜合征患者的 TOPIC 延長(zhǎng)試驗(yàn)【4】均已證實(shí)了特立氟胺長(zhǎng)期治療的療效與安全性。本文將主要結(jié)合 TOWER 延長(zhǎng)試驗(yàn)和 TEMSO 延長(zhǎng)試驗(yàn)的研究結(jié)果，進(jìn)一步探討特立氟胺長(zhǎng)期治療的有效性及安全性。
研究顯示特立氟胺治療 MS 具有良好的長(zhǎng)期有效性
一項(xiàng)近期發(fā)布的對(duì) TEMSO、TOWER 和 TENERE 研究的 2 期和 3 期臨床試驗(yàn)的匯總及事后分析評(píng)估了特立氟胺治療 MS 的長(zhǎng)期療效【5】。在核心期，患者根據(jù)研究開(kāi)始時(shí)的治療狀態(tài)分為三組，在核心期 延長(zhǎng)期，患者被重新基線化至開(kāi)始特立氟胺 14 mg 治療的時(shí)間，并根據(jù)既往治療狀況進(jìn)行分組。分組情況及療效評(píng)估終點(diǎn)（圖 1）。
圖 1 分組情況及療效評(píng)估終點(diǎn)
結(jié)果顯示，在研究的核心期，特立氟胺 14 mg 與安慰劑相比顯著降低了 ARR。在核心期和延長(zhǎng)期，三組患者改為特立氟胺 14 mg 治療后的 ARRs 均較前減低（圖 2）。在第 5 年，所有分組的 12 周 CDW 評(píng)分都相似（圖 3），EDSS 評(píng)分在第 8 年保持穩(wěn)定。這些結(jié)果表明，無(wú)論治療史如何，特立氟胺 14 mg 在短期和長(zhǎng)期都是有效的。
圖 2 不同分組患者接受特立氟胺 14 mg 治療及安慰劑對(duì)照的調(diào)整 ARR 的對(duì)比
圖 3 特立氟胺 14 mg 治療的 12 周 CDW 評(píng)分（核心期 延長(zhǎng)期）
特立氟胺治療 MS 保證治療效果的同時(shí)具有良好的長(zhǎng)期安全性
長(zhǎng)期服用特立氟胺后常見(jiàn)的不良事件（adverse events，AEs）包括鼻咽炎、頭痛、惡心、泌尿系感染、流感、腹瀉和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高等，在 TOWER 延長(zhǎng)試驗(yàn)中，所有治療組（安慰劑/特立氟胺 14 mg 組，特立氟胺 7 mg/14 mg 組，特立氟胺 14 mg/14 mg 組）的任意 AEs 發(fā)生率相似，長(zhǎng)期安全性與 TOWER 核心研究一致。導(dǎo)致永久終止治療的 AEs 發(fā)生率較低，且各組之間相似。在 TEMSO 延長(zhǎng)試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的 AEs 為鼻咽炎、頭痛和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高，這與 TEMSO 核心研究結(jié)果一致。
肝功能受損——隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而減少
在 TEMSO 延長(zhǎng)試驗(yàn)中，最常報(bào)告的與肝臟疾病相關(guān)的不良事件是短暫的 ALT 升高。在第 1 年內(nèi)，從安慰劑轉(zhuǎn)為特立氟胺的患者發(fā)生 ALT 升高的現(xiàn)象比起持續(xù)使用特立氟胺的患者更為常見(jiàn)；然而，在隨后的幾年中，所有治療組的 ALT 升高都較低。在 TOWER 延長(zhǎng)試驗(yàn)中，特立氟胺 7 mg/14 mg 組和特立氟胺 14 mg/14 mg 組 ALT 升高的發(fā)生率較核心研究期間均有下降。這些發(fā)現(xiàn)提示，在開(kāi)始特立氟胺治療后短期內(nèi)發(fā)生 ALT 升高的可能性會(huì)高一些，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，ALT 升高的不良事件發(fā)生率會(huì)逐漸降低。
脫發(fā)——隨治療時(shí)間延長(zhǎng)而減少
與由化療或放療可能引起的生長(zhǎng)期突然大量脫發(fā)（可導(dǎo)致丟失 >80% 頭發(fā)）不同，特立氟胺僅可導(dǎo)致休止期脫發(fā)，即當(dāng)毛囊恢復(fù)正常毛發(fā)周期并開(kāi)始生長(zhǎng)新發(fā)時(shí)，毛發(fā)生長(zhǎng)自發(fā)性恢復(fù)【6】（圖 4）。
圖 4 特立氟胺導(dǎo)致脫發(fā)的機(jī)制
TEMSO 延長(zhǎng)試驗(yàn)中，安慰劑/特立氟胺 14 mg 組和安慰劑/特立氟胺 7 mg 組分別有 17% 和 8% 的患者報(bào)告脫發(fā)，沒(méi)有導(dǎo)致停止治療的病例。大多數(shù)患者無(wú)需矯正治療即可康復(fù)。在延長(zhǎng)的第 1 年，從安慰劑改為特立氟胺的患者脫發(fā)的發(fā)生率高于持續(xù)使用特立氟胺的患者，在隨后的幾年里，這種改變并不明顯。TOWER 延長(zhǎng)試驗(yàn)中，特立氟胺 7 mg/14 mg 組和特立氟胺 14 mg/14 mg 組脫發(fā)的發(fā)生率較核心研究期間均有下降，提示隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，脫發(fā)的發(fā)生率可逐漸減低。
感染風(fēng)險(xiǎn)——不會(huì)增加機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)
TEMSO 延長(zhǎng)試驗(yàn)中，感染主要為輕度上呼吸道感染，包括鼻咽炎、流感、鼻竇炎和上呼吸道感染，很少有嚴(yán)重的感染，機(jī)會(huì)性感染并不常見(jiàn)。TOWER 核心研究中，安慰劑組和特立氟胺組感染發(fā)生率相似，在延長(zhǎng)試驗(yàn)期間，特立氟胺 7 mg/14 mg、特立氟胺 14 mg/14 mg 組感染發(fā)生率與核心研究同劑量組保持一致，且特立氟胺治療未帶來(lái)嚴(yán)重感染發(fā)生率的增加。令人意外的是，TOWER 延長(zhǎng)試驗(yàn)期間，從安慰劑轉(zhuǎn)為特立氟胺 14 mg 治療，還觀察到感染發(fā)生率有所下降。原因可能為特立氟胺是免疫調(diào)節(jié)劑，而非免疫抑制劑，不會(huì)影響機(jī)體的保護(hù)性免疫應(yīng)答【7】。既往也有研究證實(shí)，接受特立氟胺治療的 MS 患者對(duì)季節(jié)性流感疫苗能夠產(chǎn)生足夠的免疫反應(yīng)【8】。此外，特立氟胺可導(dǎo)致細(xì)胞阻滯在 G1/S 期，阻礙病毒復(fù)制，這或許對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)的降低帶來(lái)保護(hù)作用【9】。而在部分其他 DMT 藥物的治療中，觀察到了感染風(fēng)險(xiǎn)的增加，如注射那他珠單抗治療的患者流感、泌尿道感染、上呼吸道感染和鼻咽炎的總體發(fā)病率呈上升趨勢(shì)【10】，口服芬戈莫德或富馬酸二甲酯的患者機(jī)會(huì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)增加，如人乳頭瘤病毒（HPV）、水痘-帶狀皰疹病毒等【11-13】，另外上述藥物均可能導(dǎo)致進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）事件的增加【14】。
目前全球處于新冠后疫情時(shí)代的特殊時(shí)期，在防控常態(tài)化、疫苗研制尚未成功的情況下，特立氟胺對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的保護(hù)的特性顯得尤為重要。Maghzi 等人報(bào)道了 5 例接受特立氟胺治療的 MS 患者，患新冠肺炎后表現(xiàn)為自限性感染過(guò)程，且沒(méi)有 MS 的復(fù)發(fā)【15】。另一項(xiàng)研究報(bào)道了 6 例患新冠肺炎的 MS 患者，指出在新冠肺炎感染的 MS 患者中繼續(xù)接受特立氟胺治療可能是安全的【16】。
妊娠——尚無(wú)明確致畸證據(jù)
MS 好發(fā)于 20-40 歲的人群，其中女性患者約為男性的 3 倍，很多患者為育齡女性，因此 DMT 治療對(duì)妊娠的影響是一個(gè)重要的臨床問(wèn)題。妊娠或計(jì)劃妊娠的女性和男性患者禁用特立氟胺，已使用者可以通過(guò)藥物加速消除程序。TOWER 延長(zhǎng)試驗(yàn)期間，共報(bào)道了 11 例妊娠事件，除了 1 例妊娠結(jié)局未知外，其余均中止治療并接受特立氟胺加速消除程序。妊娠結(jié)局包括 5 例健康活產(chǎn)兒，3 例存在髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良、輸尿管擴(kuò)張癥、大皰性膿皰病或新生兒黃疸，2 例人工流產(chǎn)，1 例自然流產(chǎn)。TEMSO 延長(zhǎng)試驗(yàn)中，總共發(fā)生了 14 例妊娠事件，有 9 例活產(chǎn)（新生兒均沒(méi)有出現(xiàn)結(jié)構(gòu)或功能缺陷），2 例人工流產(chǎn)和 3 例自然流產(chǎn)。
此外，針對(duì)特立氟胺臨床試驗(yàn)及上市 5 年后的數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于 222 例已知結(jié)局的存在特立氟胺暴露的妊娠女性，其中 48.2% 有活產(chǎn)兒，28.4% 選擇性流產(chǎn)，21.2% 自然流產(chǎn)，1.4% 異位妊娠，0.5% 死產(chǎn)，0.5% 孕產(chǎn)婦死亡導(dǎo)致胎兒死亡。在已知妊娠結(jié)局的病例中，共報(bào)告了輸尿管擴(kuò)張癥（重大缺陷）、先天性腦積水、心室間隔缺損、右腳外翻畸形四個(gè)先天缺陷。臨床試驗(yàn)中，重大出生缺陷的發(fā)生率為 3.6%，上市后數(shù)據(jù)為 0%，與一般人群的發(fā)生率（2%–4%）一致【17】。
總 結(jié)
綜上，目前的研究結(jié)果提供了進(jìn)一步的證據(jù)，表明特立氟胺在 MS 的長(zhǎng)期治療中具有良好的有效性以及安全性。雖然無(wú)論何時(shí)開(kāi)始治療均可發(fā)揮其療效，但仍建議盡早啟動(dòng)特立氟胺的治療，以最大限度地減少疾病的復(fù)發(fā)。
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