報(bào)道1例由線粒體DNA（mtDNA）基因G13513A突變導(dǎo)致的MELAS-Leigh疊加綜合征，并結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道的8例MELAS-Leigh疊加綜合征資料，對(duì)該病的臨床、影像及基因特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)。患者多在14歲前發(fā)病，相繼表現(xiàn)出Leigh病和MELAS綜合征的臨床特征或者兩種疾病特征交替出現(xiàn)；影像學(xué)可見(jiàn)累及基底節(jié)、腦干、小腦以及大腦皮層病灶；肌肉病理可見(jiàn)破碎紅纖維和琥珀酸脫氫酶深染，致病基因多樣化。
線粒體是人體最重要的產(chǎn)能細(xì)胞器，是機(jī)體的主要能量來(lái)源。線粒體通過(guò)氧化可利用底物及呼吸鏈電子傳遞合成ATP，其結(jié)構(gòu)和功能異?？蓪?dǎo)致能量代謝異常。腦和肌肉能量需求旺盛、線粒體含量豐富，在線粒體功能出現(xiàn)異常時(shí)常首先受到影響，稱(chēng)為線粒體腦肌病。MELAS綜合征和Leigh病是線粒體腦肌病的兩種臨床類(lèi)型，由線粒體DNA（mtDNA）基因G13513A突變導(dǎo)致的MELAS-Leigh疊加綜合征臨床少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外僅有個(gè)案報(bào)道?，F(xiàn)報(bào)道1例MELAS-Leigh疊加綜合征，供臨床醫(yī)生加深對(duì)線粒體腦肌病疊加綜合征的認(rèn)識(shí)。
患者男，16歲。因'癲癇發(fā)作6年，加重1個(gè)月'于2018年11月9日入院。患者于2012年9月無(wú)明顯誘因突發(fā)意識(shí)喪失伴四肢抽搐，持續(xù)數(shù)分鐘后緩解；頭顱CT未見(jiàn)明顯異常，腦電圖提示異常腦電活動(dòng)，診斷'癲癇'，當(dāng)時(shí)未用藥治療。2013年3月出現(xiàn)頭痛伴視物成雙、雙眼斜視，頭顱磁共振成像（MRI）提示左側(cè)楔葉、右側(cè)小腦和中腦彌散加權(quán)成像（DWI）高信號(hào)。半年后復(fù)查MRI，提示病灶消失。2014年7月患者因視物模糊就診，MRI提示右側(cè)枕葉皮層高信號(hào)，考慮'線粒體腦病'，基因檢測(cè)提示mtDNA13513基因發(fā)生G>A突變，突變頻率5.0%。給予左卡尼丁、輔酶Q10等治療，同時(shí)給予小劑量奧卡西平控制癲癇癥狀。2014年10月因視物模糊加重就診，MRI提示左枕葉DWI高信號(hào)。2015年8月患者因癲癇發(fā)作再次就診，同期出現(xiàn)記憶力下降，反應(yīng)遲鈍，語(yǔ)速緩慢，伴有右下肢輕乏力，走路右偏，運(yùn)動(dòng)耐受性差。MRI提示左側(cè)額葉、右側(cè)顳葉、腦干多處新發(fā)病灶，DWI呈高信號(hào)，磁共振波譜分析（MRS）示病灶部位乳酸峰增高。2016年2月患者出現(xiàn)左上肢間歇性快速抽動(dòng)伴左下肢不自主抖動(dòng)，每天發(fā)作5~6次，激動(dòng)或疲勞易誘發(fā)。MRI提示雙側(cè)頂、枕葉大片T2WI高信號(hào)伴雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱(chēng)性T2WI高信號(hào)病灶。考慮右上肢肌陣攣伴錐體外系癥狀，遂停用奧卡西平，改用氯硝安定1mg 2次/d，肌陣攣顯著改善。2018年10月患者肢體抽動(dòng)頻繁（每天10余次），反復(fù)摔倒，極易疲勞，MRI的T2 FLAIR像提示大腦彌漫性片狀高信號(hào)病灶，累及雙側(cè)額、頂、顳葉和腦干，同時(shí)伴有雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱(chēng)性病灶。第2次基因檢測(cè)提示mtDNA13513基因G>A突變，突變頻率17.3%。予氯硝安定加量，巴氯芬、精氨酸等治療，肢體抽動(dòng)發(fā)作頻率減少，病情好轉(zhuǎn)出院。既往史：否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，否認(rèn)手術(shù)、外傷、輸血史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史，否認(rèn)毒物接觸史，按計(jì)劃預(yù)防接種。個(gè)人史及家族史：否認(rèn)遺傳性疾病家族史。體格檢查：體溫36.9 ℃，脈搏78次/min，呼吸19次/min，血壓100/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；身高170 cm，體重55 kg；瘦長(zhǎng)體形，精神狀態(tài)一般，鞏膜無(wú)黃染，結(jié)膜無(wú)水腫；雙肺聽(tīng)診呼吸音清，未聞及干濕性啰音，心律齊，未聞及病理性雜音；腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛；雙下肢無(wú)水腫。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：神志清，反應(yīng)遲鈍，語(yǔ)速慢，應(yīng)答切題，記憶力、計(jì)算力、判斷力下降，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)量表（MMSE）評(píng)分10分，雙眼視力下降，雙側(cè)瞳孔2.5 mm，對(duì)光反射靈敏，眼球運(yùn)動(dòng)正常，雙眼左側(cè)凝視可見(jiàn)眼震，雙側(cè)閉目、閉唇肌力4級(jí)，伸舌居中，頸軟，抬頭肌力3級(jí)，四肢肌力4級(jí)，四肢腱反射（+++），四肢痛、溫覺(jué)敏感，雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗(yàn)差，雙側(cè)巴賓斯基征陽(yáng)性。實(shí)驗(yàn)室檢查：血乳酸2.31 mmol/L，肌酸激酶83 U/L；血鉀4.1 mmol/L，鈉134 mmol/L，氯98 mmol/L，鈣2.44 mmol/L，血糖4.5 mmol/L，肌酐51 μmol/L，尿素4.7 mmol/L；凝血酶原時(shí)間（PT）12.8 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.13，部分凝血活酶時(shí)間（APTT）28.7 s，纖維蛋白原定量1.7 g/L，糖化血紅蛋白5.2%，紅細(xì)胞沉降率2 mm/1 h。血常規(guī)：白細(xì)胞5.56×109/L，中性粒細(xì)胞0.461，淋巴細(xì)胞0.471，血紅蛋白150 g/L，血小板239×109/L。肝功能、甲狀腺功能均正常。抗核抗體、增殖性核抗原抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗線粒體抗體、Sm、nRNP/Sm、核周型及胞質(zhì)型抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體均陰性。MRI檢查參考現(xiàn)病史（圖1）。2013年4月肌電圖未見(jiàn)明顯肌源性損害及神經(jīng)傳導(dǎo)異常。2013年4月腦電圖提示雙側(cè)大量散在、陣發(fā)性高幅δ波、θ波、尖波，左側(cè)后部和后顳區(qū)更明顯。2018年11月心電圖提示竇性心律，逆鐘向轉(zhuǎn)位。2018年11月胸部X線片提示雙肺紋理增多。圖1 患者磁共振成像（MRI）及磁共振波譜分析（MRS）結(jié)果 1A、1B、1C 2013年3、4、11月頭顱MRI，分別提示右側(cè)小腦、左側(cè)楔葉、腦干病灶 1D、1E 2014年7月、10月的彌散加權(quán)成像（DWI），提示右側(cè)和左側(cè)枕葉病灶 1F、1G、1H 2015年8月MRI提示左側(cè)額葉、腦干、雙側(cè)枕葉、顳葉多發(fā)病灶，MRS提示左額葉病灶乳酸峰增高 1I、1J 2016年2月MRI提示雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱(chēng)性病灶，大腦皮層多發(fā)病灶 1K、1L 2018年10月MRI提示雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱(chēng)病灶及皮層廣泛多發(fā)病灶
基因檢測(cè)：2014年7月基因檢測(cè)顯示mtDNA13513基因G>A突變，突變頻率5.0%；2018年10月第2次基因檢測(cè)結(jié)果mtDNA13513基因G>A突變，突變頻率17.3%。治療經(jīng)過(guò)：本例患者以對(duì)癥治療為主，給予抗癲癇，氯硝西泮緩解肌陣攣，巴氯芬改善肌張力障礙，應(yīng)用ATP、輔酶Q10、左卡尼汀、精氨酸等改善能量代謝、增強(qiáng)細(xì)胞活力。經(jīng)過(guò)上述治療，患者癲癇控制良好，能緩慢行走，生活自理能力改善。
線粒體腦肌病是mtDNA或細(xì)胞核DNA突變相關(guān)的遺傳代謝類(lèi)疾病，主要累及腦和肌肉，發(fā)病率約為1/5 000。mtDNA為母系遺傳，核DNA突變?yōu)槌Ｈ旧w顯性、隱性或性連鎖遺傳。遺傳基因的改變影響蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常、ATP合成障礙，致使組織、器官功能減退。Leigh病和MELAS綜合征是線粒體腦肌病的兩種臨床類(lèi)型。Leigh病是嬰兒和兒童最常見(jiàn)的線粒體疾病，具有復(fù)雜的臨床及遺傳異質(zhì)性。常見(jiàn)表現(xiàn)為精神運(yùn)動(dòng)遲緩、眼肌麻痹、眼球震顫、共濟(jì)失調(diào)等。影像學(xué)的典型特征為基底節(jié)對(duì)稱(chēng)性病變，腦干、脊髓、小腦可同時(shí)受累。呼吸鏈（特別是復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ或Ⅴ），輔酶Q或丙酮酸脫氫酶復(fù)合物的功能障礙是導(dǎo)致該病的常見(jiàn)原因。遺傳上與多種mtDNA和核基因突變相關(guān)，其中mtDNA G13513A基因突變導(dǎo)致的Leigh病由Kirby等[3]和Sudo等[4]相繼報(bào)道。Leigh病目前尚無(wú)統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。MELAS綜合征是成人最常見(jiàn)的線粒體腦肌病類(lèi)型，好發(fā)于年輕人，表現(xiàn)為卒中樣發(fā)作、癲癇、頭痛、智能下降等，部分患者伴有糖尿病及聽(tīng)力下降；MRI表現(xiàn)為不符合血管分布的皮層'花邊征'，復(fù)發(fā)者病灶多變，呈游走性；血、腦脊液乳酸常增高；病理特點(diǎn)為破碎紅纖維陽(yáng)性、細(xì)胞色素氧化酶染色活性缺失等。本病可以由mtDNA或核DNA基因突變導(dǎo)致，mtDNA A3243G基因突變較為常見(jiàn)，G13513A線粒體基因突變也有報(bào)道。Iizuka等提出MELAS綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）至少1次卒中樣發(fā)作表現(xiàn)；（2）急性期在CT或MRI上見(jiàn)與臨床表現(xiàn)相關(guān)的責(zé)任病灶；（3）腦脊液乳酸升高；（4）肌肉活檢Gomori染色見(jiàn)破碎紅纖維，琥珀酸脫氫酶染色呈強(qiáng)血管反應(yīng)。符合前3條為臨床診斷，4條均滿足可確診。在某些情況下，上述兩種疾病的臨床表現(xiàn)可以疊加或同時(shí)出現(xiàn)，也可以交錯(cuò)方式出現(xiàn)，此種情況較罕見(jiàn)，可同時(shí)表現(xiàn)出兩種疾病的特點(diǎn)，被稱(chēng)為MELAS-Leigh或者Leigh-MELAS疊加綜合征。本例患者10歲起病，臨床特征多樣化，包括癲癇、頭痛、視物重影、認(rèn)知減退、肌陣攣、肢體乏力和抖動(dòng)等，病灶相繼累及小腦、大腦皮層、腦干、基底節(jié)，后期呈廣泛性分布。早期MRI提示小腦、枕葉和腦干病灶，隨后出現(xiàn)皮層多發(fā)游走性病灶，先后累及枕葉、額葉和顳葉，最后對(duì)稱(chēng)性累及雙側(cè)基底節(jié)，MRS提示乳酸峰升高，血乳酸不高，先后兩次基因檢測(cè)提示mtDNA基因G13513A突變，突變頻率由5.0%增加到17.3%，期間患者病情呈進(jìn)行性加重。患者臨床表現(xiàn)中包含癲癇、頭痛、智能下降等皮層癥狀，MRI提示雙側(cè)大腦皮層游走性病灶，累及枕、顳、額葉，符合MELAS臨床特點(diǎn)。發(fā)病早期有復(fù)視、斜視等腦干癥狀，MRI提示小腦、腦干病變；后期出現(xiàn)肌陣攣、行走不穩(wěn)、肢體不自主抖動(dòng)現(xiàn)象，MRI提示雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱(chēng)性病灶，符合Leigh病臨床特點(diǎn)?；颊呋驒z測(cè)提示mtDNA基因G13513A突變，該突變?cè)贛ELAS和Leigh病中均有報(bào)道。本例患者同時(shí)具有MELAS綜合征和Leigh病的臨床、影像及基因特點(diǎn)，診斷考慮'MELAS-Leigh疊加綜合征'。從國(guó)內(nèi)外報(bào)道看，MELAS可以疊加MERRF、LHON、Leigh等多種類(lèi)型。疊加綜合征常具有兩種線粒體腦肌病的臨床、影像及病理特點(diǎn)，不同疊加綜合征的基因突變各異，相同疊加綜合征可由不同基因突變導(dǎo)致。目前已報(bào)道的MELAS-Leigh疊加綜合征的致病基因突變有mtDNA G13513A、A13084T、T13094C、G10197A、T10191C、T10158C等。一些基因突變有特殊的臨床表型，如近期1篇報(bào)道提出mtDNA T13094G突變導(dǎo)致的MELAS-Leigh疊加綜合征出現(xiàn)頸髓病變，這在線粒體疾病中少見(jiàn)。總結(jié)國(guó)內(nèi)外已報(bào)道的8例MELAS-Leigh疊加綜合征特點(diǎn)。其中女性5例，男性3例，發(fā)病年齡在7~40歲。臨床表現(xiàn)多樣化，其中7例有癲癇發(fā)作，表現(xiàn)為全身或部分性發(fā)作；5例合并視覺(jué)異常，表現(xiàn)為視力下降、視野缺損和斜視；5例有運(yùn)動(dòng)障礙，包括肢體乏力、舞蹈樣動(dòng)作等；5例有頭痛；4例有言語(yǔ)障礙，主要是構(gòu)音障礙；2例患者有聽(tīng)力障礙，包括聽(tīng)力下降和耳鳴；2例出現(xiàn)呼吸衰竭，其中1例死亡。所有8例患者均有大腦皮層受累，其中累及額、顳葉各5例，枕葉4例，頂葉2例。6例患者病灶累及基底核，2例累及丘腦，5例病灶累及腦干，2例累及小腦。病灶在MRI常規(guī)序列上呈T1低信號(hào)、T2高信號(hào)，DWI呈高信號(hào)，并可隨時(shí)間推移消失；MRS可見(jiàn)乳酸峰，早期可不明顯。病灶具有以下特點(diǎn)：大腦皮層病灶可呈對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)性分布，基底核、丘腦和腦干病灶多呈對(duì)稱(chēng)性分布，病灶發(fā)生的先后順序難以確定。7例14歲之前發(fā)病的患者有6例早期即出現(xiàn)基底節(jié)、腦干或小腦病灶，僅1例11歲患者早期出現(xiàn)大腦皮層病灶，后期出現(xiàn)基底節(jié)和腦干病灶；另外1例40歲患者大腦皮層和基底節(jié)病灶同時(shí)被發(fā)現(xiàn)。5例進(jìn)行了血乳酸檢測(cè)，其中4例稍偏高；3例進(jìn)行了腦脊液乳酸檢測(cè)，均輕度升高。6例患者進(jìn)行了肌肉病理學(xué)檢查，3例破碎紅纖維（+），3例琥珀酸脫氫酶深染（+）。基因檢測(cè)提示mtDNA G13513A基因突變2例，T10158C突變2例，A13084T、G10197A、T10191C、T13094C突變各1例。其中2例G13513A基因突變患者分別為11歲和7歲，與本例報(bào)道相仿；但11歲患者皮層病灶出現(xiàn)在前，基底節(jié)、腦干病灶出現(xiàn)較晚，這與本例不同；而7歲患者病灶出現(xiàn)先后順序不明確。與之比較，本例報(bào)道為男性，10歲起病，小腦病灶出現(xiàn)最早，短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)枕葉和腦干病灶，隨后出現(xiàn)多發(fā)游走性大腦皮層病灶，累及枕葉、額葉、顳葉和頂葉，最后出現(xiàn)雙側(cè)基底節(jié)病灶，即MELAS與Leigh病的特征性病灶交替出現(xiàn)。另外，本例報(bào)道患者血乳酸不高，文獻(xiàn)總結(jié)中的2例G13513A基因突變患者血乳酸水平未提及。G13513A基因突變是常見(jiàn)的線粒體ND5編碼的基因突變，1997年由Santorelli等在MELAS綜合征患者中首次發(fā)現(xiàn)，其臨床表型具有顯著的異質(zhì)性。Shanske等對(duì)12例ND5基因G13513A突變患者的研究發(fā)現(xiàn)，9例嬰兒或兒童有典型Leigh病的臨床及流行病學(xué)特征，3例成人有典型的MELAS綜合征表現(xiàn)。王朝霞等總結(jié)了6例G13513A基因突變患者的臨床特征后推測(cè)，G13513A基因突變的臨床表型與發(fā)病年齡可能存在一定的相關(guān)性：成年發(fā)病者常表現(xiàn)為MELAS綜合征，而兒童或青少年發(fā)病者則表現(xiàn)為L(zhǎng)eigh病或MELAS-Leigh疊加綜合征。另外，外周血檢測(cè)基因突變負(fù)荷敏感度似乎不如尿液和肌肉，所以線粒體基因檢測(cè)宜首先考慮肌肉或尿液DNA樣本。本例患者具有線粒體腦肌病的典型臨床特征，MRI提示早期病灶累及小腦、枕葉和腦干，隨病情進(jìn)展廣泛累及大腦皮層，最后對(duì)稱(chēng)累及雙側(cè)基底節(jié)，血乳酸不高，MRS提示病灶部位乳酸峰增高，基因檢測(cè)提示G13513A基因突變率進(jìn)行性升高，癥狀也隨之進(jìn)展加重。上述情況符合MELAS-Leigh疊加綜合征的臨床、影像學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合基因檢測(cè)可以確診。目前對(duì)該疾病的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)有限，治療上以對(duì)癥處理為主，相關(guān)研究尚待深入。文章來(lái)源：神經(jīng)病學(xué)醫(yī)學(xué)網(wǎng)
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