作者:廖曉凌,王伊龍,潘岳松,王春娟,趙性泉,王擁軍
組織型纖溶酶原激活物(tPA)靜脈溶栓治療是急性缺血性腦卒中早期最有效的藥物治療方式。但對(duì)于輕型缺血性腦卒中患者,到底是否應(yīng)該同中重度患者一樣進(jìn)行積極溶栓,一直存在爭(zhēng)議。畢竟溶栓還是一項(xiàng)會(huì)使出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加的治療,對(duì)于輕型腦卒中患者,理論上預(yù)后應(yīng)相對(duì)較好,但溶栓純獲益相對(duì)較小,溶栓帶來(lái)的獲益是否能彌補(bǔ)出血風(fēng)險(xiǎn)以及醫(yī)療費(fèi)用的增加,仍需要研究進(jìn)一步證實(shí)。故本研究旨在通過(guò)回顧性選取發(fā)病4.5h內(nèi)的輕型急性缺血性腦卒中溶栓患者,分析輕型腦卒中患者tPA 靜脈溶栓后的近期、遠(yuǎn)期有效性和安全性結(jié)局情況,并探討與溶栓后不良臨床結(jié)局相關(guān)的影響因素?,F(xiàn)報(bào)告如下。
一般資料 本研究的入選患者來(lái)自中國(guó)急性缺血性腦卒中溶栓監(jiān)測(cè)登記研究(TIMS-China),回顧性選取發(fā)病4.5h內(nèi)且基線美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評(píng)分≤5分的輕型急性缺血性腦卒中患者。2007-05—2012-04 TIMS-China研究中登記的1440例tPA靜脈溶栓患者中,發(fā)病4.5h內(nèi)的患者1128例,其中輕型腦卒中患者179例,去除重要信息不全及失訪的患者5例,最終入選174例。
TIMS-China是一個(gè)前瞻性、多中心、急性缺血性卒中溶栓監(jiān)測(cè)登記研究。該研究的入組患者均在溶栓前完成實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)、頭顱影像(CT 或MR)檢查及NIHSS評(píng)分,在發(fā)病后24~36h復(fù)查頭顱影像、隨訪NIHSS評(píng)分,發(fā)病后(90±7)d隨訪改良的Rankin量表(mRS)評(píng)分。本研究的臨床評(píng)估人員均經(jīng)過(guò)NIHSS和mRS評(píng)分專業(yè)培訓(xùn)。
方法 分析入選患者溶栓后2h、24h和90d的有效性及安全性結(jié)局情況;分析不同臨床結(jié)局組的各項(xiàng)基線情況,包括重要人口學(xué)信息、既往史、基線NIHSS評(píng)分、重要化驗(yàn)信息、溶栓前抗血小板藥物應(yīng)用情況等;分析患者最終的病因分型診斷情況,并進(jìn)一步分析結(jié)局良好組(mRS 0~1分)和結(jié)局不良組(mRS 2~6分)基線NIHSS評(píng)分各亞項(xiàng)受累情況的差異。
安全性及有效性結(jié)局評(píng)價(jià) 主要安全性結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)為溶栓后24~36h的癥狀性顱內(nèi)出血(SICH)及溶栓后90d 患者死亡情況。SICH分別按照國(guó)際試驗(yàn)常用的3種定義進(jìn)行評(píng)價(jià):①歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測(cè)研究(SITS-MOST)標(biāo)準(zhǔn),定義為溶栓后24~36h頭顱影像提示2型血腫,且伴有NIHSS評(píng)分較基線NIHSS評(píng)分或基線至溶栓后24~36h期間的最低NIHSS評(píng)分增加≥4分,或出血導(dǎo)致患者死亡;2型顱內(nèi)血腫定義為血腫體積超過(guò)梗死體積的30%且有明顯占位效應(yīng);②美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中研究(NINDS)標(biāo)準(zhǔn),定義為溶栓后頭顱影像復(fù)查提示出血,且伴有神經(jīng)功能癥狀或體征加重;③歐洲卒中協(xié)作研究Ⅱ(ECASSⅡ)標(biāo)準(zhǔn),定義為溶栓后頭顱影像復(fù)查提示出血,且伴有NIHSS評(píng)分較基線NIHSS評(píng)分或基線至溶栓后24~36h的最低NIHSS評(píng)分增加≥4分。主要有效性結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)為溶栓后90d的mRS評(píng)分,結(jié)局良好定義為mRS 0~1分,不良預(yù)后定義為mRS 2~6分。
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SAS 9.1.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料比較采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料比較采用X2檢驗(yàn)或趨勢(shì)X2檢驗(yàn)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
安全性及有效性結(jié)局情況患者溶栓后的安全性及有效性結(jié)局情況見表1。?
結(jié)局良好組與結(jié)局不良組的基線情況比較 在結(jié)局良好組與結(jié)局不良組基線情況中,僅既往卒中史比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),2組其余指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。2組基線NIHSS評(píng)分各亞項(xiàng)受累情況比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。?
在早期的缺血性腦卒中患者的靜脈溶栓研究及實(shí)踐中,許多輕型缺血性腦卒中患者被排除在外,但這些患者仍可能有潛在致殘的風(fēng)險(xiǎn),如孤立的失語(yǔ)、偏盲、步行障礙等。既往國(guó)外研究顯示,在因癥狀輕微或迅速緩解而未溶栓治療的患者中,有約1/3患者臨床結(jié)局不良。引起這些輕度腦卒中患者預(yù)后不良的原因是多樣的,包括隨訪時(shí)腦卒中復(fù)發(fā)、原始事件引起的神經(jīng)功能惡化或存在發(fā)病時(shí)NIHSS評(píng)分未能充分評(píng)價(jià)的功能缺陷導(dǎo)致的殘障(如認(rèn)知或情感異常等)。而存在大血管閉塞的患者,癥狀惡化的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增加。故是否因癥狀輕微或迅速緩解而排除溶栓治療,已越來(lái)越受到質(zhì)疑。本研究結(jié)果顯示,輕型缺血性腦卒中溶栓患者,臨床結(jié)局不良的比例僅約為1/5,明顯低于國(guó)外報(bào)道的未溶栓患者的數(shù)據(jù)。
對(duì)輕型腦卒中患者進(jìn)行溶栓的利處是有助于早期溶解血栓,改善預(yù)后,避免部分患者病情加重;弊處是會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)、增加醫(yī)療費(fèi)用,且根據(jù)指南及產(chǎn)品說(shuō)明書要求,在tPA靜脈溶栓后24h內(nèi)不能應(yīng)用抗血小板或抗凝藥物,故若患者在實(shí)施靜脈溶栓后病情仍加重或波動(dòng)者,對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō),進(jìn)一步處理就會(huì)很棘手。從本研究的結(jié)果來(lái)看,出血風(fēng)險(xiǎn)還是很低的(不到1%),而出血風(fēng)險(xiǎn)和后期癥狀波動(dòng)的影響也均未抵消溶栓的獲益,總體不良結(jié)局及死亡的病例均顯著低于既往報(bào)道的未溶栓患者的數(shù)據(jù)。
國(guó)外的輕型缺血性腦卒中溶栓研究也得出了類似的結(jié)果,如Romano等對(duì)美國(guó)“跟著指南走(GWTG-stroke)”登記數(shù)據(jù)庫(kù)中NIHSS評(píng)分≤5分的輕型腦卒中溶栓患者進(jìn)行回顧性分析,結(jié)果顯示,SICH發(fā)生率為1.8%,威脅生命或嚴(yán)重的系統(tǒng)性出血的發(fā)生率為0.2%,病死率為1.3%。高齡、非洲裔、糖尿病、NIHSS評(píng)分較高的患者相對(duì)短期結(jié)局更差。Choi等對(duì)一個(gè)多中心的卒中登記數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了回顧分析,選擇發(fā)病4.5h內(nèi)且NIHSS評(píng)分≤5分的急性缺血性腦卒中患者,根據(jù)是否接受tPA靜脈溶栓分為2組,結(jié)果顯示溶栓組腦卒中后3個(gè)月mRS 0~1分的比例顯著高于未溶栓組,而溶栓組SICH 的發(fā)生率高于未溶栓組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
故目前各國(guó)腦卒中指南中都逐漸加強(qiáng)了對(duì)輕型腦卒中(尤其是有致殘性可能的輕型患者)溶栓的推薦,最新的2018年美國(guó)心臟與卒中學(xué)會(huì)的缺血性腦卒中早期處理指南中,對(duì)于發(fā)病3h內(nèi)的輕型但致殘性腦卒中患者,甚至給出了(I,B)級(jí)的推薦。但其實(shí)目前針對(duì)輕型腦卒中溶栓的研究幾乎均為回顧性或非隨機(jī)對(duì)照研究,對(duì)輕型腦卒中是否適合溶栓,仍期待更高級(jí)別的證據(jù)來(lái)證實(shí),目前唯一在進(jìn)行中的一個(gè)大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究是PRISMS研究(a study of the efficacy and safety of activase(alteplase)in patients with mild stroke,PRISMS),預(yù)計(jì)2018年8月完成全部病例入組及隨訪,我們拭目以待。
本研究不足之處為:①缺乏未溶栓組患者的對(duì)照,無(wú)法在同一基線條件下,進(jìn)一步分析對(duì)于輕型腦卒中患者溶栓是否可顯著優(yōu)于常規(guī)治療;②缺乏溶栓前的影像評(píng)價(jià)信息,無(wú)法進(jìn)一步分析血管狀況、早期梗死征象等信息對(duì)判斷輕型腦卒中患者溶栓結(jié)局的影響。
綜上所述,本研究結(jié)果顯示輕型缺血性腦卒中患者tPA靜脈溶栓后的近期、遠(yuǎn)期的預(yù)后均較好,出血風(fēng)險(xiǎn)很低,有既往卒中史可能與溶栓后不良臨床結(jié)局相關(guān)。
來(lái)源:臨床急診雜志,2018年第19卷第6期