▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯
免疫療法的開發(fā)為癌癥治療帶來革命性的影響，其中像是抗PD-1、PD-L1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑已成為許多種類癌癥的一線療法，然而至今仍有許多病患對(duì)此類療法并不產(chǎn)生應(yīng)答。今日，加州大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的科學(xué)家與PACT Pharma公司合作，在《自然》期刊發(fā)表一項(xiàng)突破性的研究。根據(jù)新聞稿，這是首次科學(xué)家能夠識(shí)別與分析免疫細(xì)胞如何“看見”癌細(xì)胞并產(chǎn)生相關(guān)反應(yīng)，這將有助于解釋免疫檢查點(diǎn)抑制劑背后的耐藥機(jī)制，并為這些不應(yīng)答患者開發(fā)相對(duì)應(yīng)的個(gè)體化免疫癌癥療法。
免疫療法激活T細(xì)胞攻擊腫瘤
每位癌癥患者體內(nèi)的腫瘤都是獨(dú)特的，帶有與眾不同的突變特征。癌細(xì)胞中的部分突變蛋白成為免疫系統(tǒng)用以區(qū)分癌細(xì)胞與正常細(xì)胞的“新抗原（neoantigens）”。免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞能夠通過由癌細(xì)胞表面人類白細(xì)胞抗原（HLA）所呈現(xiàn)的新抗原多肽片段來識(shí)別癌細(xì)胞，進(jìn)而對(duì)其發(fā)動(dòng)攻擊以消滅腫瘤。這些由HLA所呈現(xiàn)的新抗原多肽片段被稱之為新抗原位點(diǎn)（neoepitope，neoE）。每位癌癥患者體內(nèi)都具有各種獨(dú)特的neoE。在實(shí)體瘤患者之間，僅存有不到百分之一相同的neoE。能夠靶向這些neoE的T細(xì)胞具有識(shí)別并毒殺腫瘤細(xì)胞的能力。
為了逃避體內(nèi)的免疫反應(yīng)，許多癌細(xì)胞表面高度表達(dá)PD-L1蛋白，并通過與免疫細(xì)胞表面所表達(dá)的PD-1受體相結(jié)合來抑制抗癌免疫反應(yīng)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑便是針對(duì)此一機(jī)制所開發(fā)的抗癌療法。通過阻斷PD-1與PD-L1蛋白的結(jié)合，活化受抑制的T細(xì)胞，進(jìn)而增強(qiáng)體內(nèi)免疫系統(tǒng)偵測(cè)與抵抗腫瘤細(xì)胞的能力。然而許多癌癥患者即便在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療后，體內(nèi)T細(xì)胞的毒殺反應(yīng)仍無法被激活，這類不應(yīng)答患者無法自此類療法中獲益。
揭開PD-1/PD-L1療法耐藥性面紗
為了了解癌癥患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑不產(chǎn)生應(yīng)答的原因，研究人員使用了一種之前發(fā)表在《自然》期刊并后來通過PACT公司改進(jìn)、開發(fā)的專有ImPACT Isolation Technology平臺(tái)技術(shù)。這種技術(shù)能夠自血液與腫瘤中識(shí)別并分離對(duì)癌細(xì)胞突變有反應(yīng)的T細(xì)胞（即那些能夠辨認(rèn)neoE的細(xì)胞）并對(duì)其所辨認(rèn)的突變蛋白序列進(jìn)行分析，因此科學(xué)家能夠獲得患者體內(nèi)癌細(xì)胞突變種類、產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)的T細(xì)胞種類、數(shù)量等信息。
▲自病患腫瘤分離可專一辨認(rèn)腫瘤新抗原T細(xì)胞的流程（圖片來源：參考資料[2]）
“通過這項(xiàng)科技，我們能夠確切知道某位癌癥患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)是如何區(qū)分體內(nèi)的癌細(xì)胞與正常細(xì)胞，”論文作者之一，也是UCLA教授的Antoni Ribas博士說道。
科學(xué)家們對(duì)共11位轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的樣本進(jìn)行分析，這些患者同時(shí)接受PD-1免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療。其中7位患者對(duì)PD-1阻斷產(chǎn)生應(yīng)答，另外4位則具耐藥性。分析發(fā)現(xiàn)，雖然所有患者腫瘤中所含突變數(shù)差距極大（突變數(shù)范圍31-3507），能夠?yàn)門細(xì)胞所辨認(rèn)的突變數(shù)卻不多（突變數(shù)范圍：1-13）。其中，應(yīng)答患者體內(nèi)所具專一辨認(rèn)neoE的T細(xì)胞種類多元，研究人員能夠分離出多種不同的T細(xì)胞（T細(xì)胞種類范圍：7-61），相反地，不應(yīng)答患者中僅有能夠辨認(rèn)少數(shù)neoE的T細(xì)胞（T細(xì)胞種類范圍：2-14）。
此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)，在患者接受免疫抑制劑的療程中，無論是在血液還是腫瘤內(nèi)部，應(yīng)答患者體內(nèi)都可以持續(xù)分離出那些能夠識(shí)別腫瘤突變的T細(xì)胞。相反地，在治療過程中則無法自不應(yīng)答患者體內(nèi)反復(fù)偵測(cè)到這類T細(xì)胞。
對(duì)抗免疫療法耐藥性的新策略
這項(xiàng)研究結(jié)果顯示，當(dāng)免疫療法有效時(shí)，患者會(huì)產(chǎn)生針對(duì)一小部分突變的多樣化T細(xì)胞庫。這些應(yīng)答的T細(xì)胞會(huì)在治療的過程當(dāng)中，在血液與腫瘤內(nèi)擴(kuò)增和突變。不應(yīng)答患者體內(nèi)也會(huì)出現(xiàn)針對(duì)腫瘤中少數(shù)突變的T細(xì)胞反應(yīng)，然而這些免疫反應(yīng)的多樣性較低，而且在治療過程中不會(huì)擴(kuò)大。根據(jù)此結(jié)果，研究人員認(rèn)為或許能夠通過分析不應(yīng)答患者體內(nèi)能夠辨認(rèn)突變的T細(xì)胞，來設(shè)計(jì)相對(duì)應(yīng)的個(gè)體化抗腫瘤免疫療法。
“這項(xiàng)研究顯示，對(duì)療法不產(chǎn)生應(yīng)答的患者體內(nèi)，其抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)仍受到激發(fā)，”論文的第一作者，也是UCLA的助理教授Cristina Puig-Saus博士說道，“也許我們能夠通過分離這些T細(xì)胞，并對(duì)其識(shí)別突變的T細(xì)胞受體（TCR）進(jìn)行分析，根據(jù)所獲得的信息對(duì)大量T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，使得這些細(xì)胞能夠?qū)Ｒ蛔R(shí)別患者腫瘤。最終通過體外擴(kuò)增這些細(xì)胞，并輸回患者體內(nèi)來治療患者。”
根據(jù)這項(xiàng)假說，研究人員使用PACT公司的PACT^NV? technology平臺(tái)以及CRISPR 基因置換技術(shù)，生產(chǎn)了帶有能夠?qū)Ｒ蛔R(shí)別病患腫瘤突變TCR的工程化T細(xì)胞，并將這些細(xì)胞擴(kuò)增后輸入回原本患者體內(nèi)。研究發(fā)現(xiàn)，這些工程化的T細(xì)胞能夠在病患體內(nèi)發(fā)動(dòng)免疫攻擊腫瘤，無論這些病患之前是否對(duì)PD-1療法產(chǎn)生應(yīng)答。
正如同Puig-Saus博士在新聞稿中所提的，這項(xiàng)研究加深了我們對(duì)T細(xì)胞對(duì)抗轉(zhuǎn)移性腫瘤的認(rèn)識(shí)，而這將有助于我們通過基因工程化等方式，來模仿體內(nèi)這種天然抗腫瘤反應(yīng)，以設(shè)計(jì)更有效的治療方法對(duì)抗耐藥性。讓我們期待這項(xiàng)突破能夠在臨床當(dāng)中早日進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使得免疫療法能夠造福更多癌癥患者。
