生物醫(yī)用材料是一類用于診斷、治療、修復(fù)或替換人體組織、器官或增進(jìn)其功能的新型高技術(shù)材料，在臨床應(yīng)用中主要用作醫(yī)療器械，作為保障人類健康的必需品，引領(lǐng)著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)和衛(wèi)生事業(yè)的革新和發(fā)展。圖1是典型臨床應(yīng)用的生物理療材料。
圖1 生物醫(yī)用高分子材料及植入器械
自20世紀(jì)90年代后期以來，世界生物材料科學(xué)和技術(shù)迅速發(fā)展。《2017~2021年中國生物醫(yī)用材料行業(yè)投資分析及前景預(yù)測報(bào)告》中顯示：全球生物材料市場已超過4500億美元，年增長率為15.8%，充分體現(xiàn)了生物醫(yī)用材料強(qiáng)大的生命力和廣闊的發(fā)展前景。
我國生物醫(yī)用材料產(chǎn)業(yè)起步于20世紀(jì)80年代初期。隨著國內(nèi)研制和生產(chǎn)迅速發(fā)展，該產(chǎn)業(yè)已初具規(guī)模，成為一個(gè)新興產(chǎn)業(yè)。據(jù)智研咨詢發(fā)布的《2019~2025年中國生物醫(yī)用材料行業(yè)市場需求預(yù)測及投資未來發(fā)展趨勢報(bào)告》中顯示，自2000年至今，生物醫(yī)用材料在醫(yī)療器械中的占比逐漸增加，目前所占醫(yī)療器械市場份額已經(jīng)達(dá)到了40%以上。
生物醫(yī)用材料包括一般性材料和生物相容性材料。
一般性材料指一次性使用的輸液器、注射器具、一般性外科手術(shù)器具以及藥棉、繃帶、紗布等衛(wèi)生用品。
生物相容性材料，也稱為高技術(shù)生物材料，指直接植入人體或與生理系統(tǒng)結(jié)合使用的材料及其終端產(chǎn)品，如醫(yī)用金屬和合金、生物陶瓷、復(fù)合材料等制備的骨科材料及植入器械、心血管系統(tǒng)介/植入材料和器械、人工器官、藥物控釋系統(tǒng)等。
目前我國70%的高端生物醫(yī)用材料依靠進(jìn)口，企業(yè)只能生產(chǎn)中低端產(chǎn)品。因此，大力發(fā)展生物材料，尤其是高端生物相容性材料產(chǎn)業(yè)對(duì)我國醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)和國民經(jīng)濟(jì)可持續(xù)發(fā)展具有戰(zhàn)略性重要意義。
生物相容性材料的好壞不僅依賴于材料本身，還與人體細(xì)胞直接接觸的材料表面的性能密切相關(guān)，包括材料表面的結(jié)構(gòu)、成分、表面形貌、親疏水性及表面的能量狀態(tài)等。常規(guī)通過生物、化學(xué)和物理實(shí)現(xiàn)材料表面改性的方法雖能提高生物活性物質(zhì)的負(fù)載，但是存在工藝復(fù)雜、涂層在體內(nèi)溶解速度快、涂層易斷裂等問題。
超快激光一般是指脈沖寬度小于10 ps的皮秒激光和飛秒激光，少于絕大多數(shù)物理化學(xué)過程的特征時(shí)間，使其在制造過程中可以達(dá)到調(diào)控電子狀態(tài)并實(shí)現(xiàn)“冷加工”的目的。它是一個(gè)非線性、非平衡過程，且具有閾值效應(yīng)明顯、熱影響區(qū)極小、可控性高等優(yōu)勢，在改變組織細(xì)胞生物特性方面有著重要的作用，能夠最大限度地滿足生物醫(yī)用材料的生物相容性要求。
01
生物功能化醫(yī)用金屬材料
作為目前臨床上用量最大和應(yīng)用最廣泛的一類生物醫(yī)用材料，生物醫(yī)用金屬材料具有高強(qiáng)韌性、耐疲勞、易加工成形性等優(yōu)良的綜合性能，在未來仍然是不可或缺的一類重要生物醫(yī)用材料。
不同于目前臨床應(yīng)用的生物惰性醫(yī)用金屬材料，未來醫(yī)用金屬材料將以生物功能化金屬材料為主，即通過材料表面/界面生物功能化及表面改性技術(shù)，或金屬材料自身離子釋放等，使其具有特定的生物活性和醫(yī)學(xué)功能，從而達(dá)到更佳的臨床醫(yī)療效果。
鈦合金具有優(yōu)良的綜合性能，作為醫(yī)用金屬材料廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)，而在鈦合金植入物表面進(jìn)行微造型有助于提高鈦合金的生物相容性，因此可以通過超快激光直寫的方法，利用皮秒激光或飛秒激光在鈦合金表面制得微納結(jié)構(gòu)來完成鈦合金的材料改性。
2013年10月，Palmaz Scientific，Spectra-Physics和創(chuàng)新激光技術(shù)（ILT）宣布了新一代植入式醫(yī)療設(shè)備飛秒激光微加工系統(tǒng)的演示，該系統(tǒng)借助Spectra-Physics的飛秒激光器和ILT的精密加工系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了具有超精細(xì)和先進(jìn)表面納米技術(shù)的尖端可植入支架的制造，并證明該支架具有較好的生物相容性。
2015年，法國里昂大學(xué)的Dumas利用飛秒激光在鈦合金表面制得納米波紋和微米凸起結(jié)構(gòu)、納米波紋和微坑結(jié)構(gòu)、納米柱和微米柱結(jié)構(gòu)來完成鈦合金的材料改性，并對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）在材料表面的生物性能分析發(fā)現(xiàn)三種結(jié)構(gòu)都可以顯著提高M(jìn)SCs向成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)變的潛力和細(xì)胞在表面的擴(kuò)展速度，并對(duì)MSCs脂肪形成產(chǎn)生抑制作用。
2017年，上海交通大學(xué)的胡俊等人采用1064 nm波長的皮秒激光在鈦合金(TiG6AlG4V)表面制得平行微溝槽結(jié)構(gòu)，如圖2所示，并且實(shí)驗(yàn)證明該微有助于細(xì)胞的粘附增殖并對(duì)細(xì)胞生長起到接觸引導(dǎo)的作用。
圖2 平行微溝槽結(jié)構(gòu).(a)溝槽間距75 μm；(b)溝槽間距150 μm
類似于上述生物材料生物學(xué)性能的改進(jìn)和提高，是當(dāng)代生物醫(yī)用材料發(fā)展的重點(diǎn)。超快激光微納制造技術(shù)可在生物材料表面產(chǎn)生多種表面結(jié)構(gòu)和多種表面形貌，并通過選擇合適的微納結(jié)構(gòu)尺寸參數(shù)即可對(duì)細(xì)胞的粘附和分化進(jìn)行優(yōu)化。但是材料表面形貌的變化對(duì)細(xì)胞的影響比較復(fù)雜，其作用機(jī)理尚在探索之中，目前相關(guān)研究大部分仍處于實(shí)驗(yàn)室階段，超快激光微納制造對(duì)生物材料表面改性的效果還需要大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)行相互驗(yàn)證。
02
心腦血管介/植入材料
血管支架植入是治療動(dòng)脈硬化等血管疾病的有效手段。然而，血管支架植入后，由于血小板過度增殖會(huì)出現(xiàn)血栓、再狹窄等并發(fā)癥。利用超快激光對(duì)支架表面進(jìn)行處理，可以控制細(xì)胞在支架表面的粘附性，從而有效避免血管支架植入所帶來的并發(fā)癥。
金屬心血管支架植入是目前治療血管疾病應(yīng)用最多的方法。2014年，愛爾蘭國立大學(xué)NCLA/Inspire實(shí)驗(yàn)室的Clare等人采用脈寬為500 fs、頻率為100 kHz、波長分別為1030 nm及515 nm的飛秒激光，在不銹鋼表面誘導(dǎo)出兩種周期性表面結(jié)構(gòu)，并研究了兩種周期結(jié)構(gòu)對(duì)成纖維細(xì)胞和單核細(xì)胞的影響。結(jié)果表明，微結(jié)構(gòu)表面不利于血細(xì)胞粘附，從而較少產(chǎn)生凝血的機(jī)會(huì)，提高了血管支架的血液相容性，且周期和深度的增加會(huì)降低細(xì)胞的粘附性。
但金屬支架在植入后會(huì)永久留存在動(dòng)脈中，存在引發(fā)醫(yī)療并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。為了降低該風(fēng)險(xiǎn)，可吸收支架的概念也成為當(dāng)今的研究熱點(diǎn)。該支架可以選擇聚左旋乳酸（PLLA）、聚乳酸（PLA）等材料制作而成，但這種材料熔點(diǎn)低，熱效應(yīng)敏感，大大增加了加工工藝的難度。利用超快激光對(duì)可吸收支架進(jìn)行加工制造，使激光束能量對(duì)支架材料的熱效應(yīng)降到最小。
2014年，合肥工業(yè)大學(xué)的程萍等使用飛秒激光加工技術(shù)，輔以加工襯套的椅形設(shè)計(jì)，成功制得可降解心臟支架樣品，如圖3所示，樣品支架結(jié)構(gòu)無熱損傷、切邊光滑且筋寬一致性約為±６ μｍ。但目前超快激光微納制造的可吸收血管支架造價(jià)昂貴、產(chǎn)量較低，如何使用該技術(shù)實(shí)現(xiàn)血管支架工業(yè)化是研究人員亟需解決的難題。
圖3 飛秒激光加工制備的PLA可降解心臟支架
03
激光輔助生物打印材料
器官損傷和衰竭是人類醫(yī)學(xué)中最困難的問題之一，而全世界的器官移植都面臨捐贈(zèng)者嚴(yán)重不足的問題。生物打印技術(shù)基于快速成型原理，使用3D打印設(shè)備將細(xì)胞和生物材料混合而成的“生物墨水”打印成組織和器官，雖在一定程度上解決了供體缺乏問題，由于材料中的細(xì)胞成分來自于患者自身細(xì)胞，因此也不會(huì)出現(xiàn)生物不相容的問題，但打印出來的細(xì)胞存活率較低。
近年來，科研工作者開發(fā)出一種新的生物打印技術(shù)——激光輔助生物打印技術(shù)，希望能夠解決這一問題。該技術(shù)是基于激光誘導(dǎo)前向轉(zhuǎn)移（LIFT）原理的打印技術(shù)，其工作過程為：激光能量沉積加熱吸收層、熱量傳遞到吸收層頂部的生物墨水薄膜、生物墨水與空氣間的界面變形、最終產(chǎn)生射流到達(dá)基底，如圖4所示。
圖4 LIFT裝置示意圖
在LIFT裝置中存在一層吸收層，其主要作用是防止激光和生物墨水的直接接觸，保護(hù)細(xì)胞免受激光束的影響并且改善再現(xiàn)性，但是由于在打印期間金屬吸收層的蒸發(fā)，金屬殘留物存在于最終的生物打印構(gòu)造中污染結(jié)構(gòu)。因此為了避免吸收層的污染，科研工作者提出了使用超快激光從而去除吸收層的解決方案。
2010年，巴塞羅那大學(xué)額Duocastella等人證明了利用飛秒激光直接聚焦到生物墨水上時(shí)有足夠的強(qiáng)度引起光學(xué)擊穿形成空腔，空腔膨脹而產(chǎn)生射流，從而可以避免金屬殘留物帶來的污染。
2017年，慕尼黑應(yīng)用科技大學(xué)張軍等人使用了一種超快激光對(duì)目標(biāo)細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)轉(zhuǎn)移，如圖5所示，該過程不需要犧牲無機(jī)材料來吸收能量，且轉(zhuǎn)移后大約95％的細(xì)胞存活并保持生命力，已達(dá)到了未轉(zhuǎn)移細(xì)胞的活力。
除此之外，由于超快激光本身的優(yōu)勢，利用超快激光輔助打印的生物材料還具有橫向分辨率高、3D結(jié)構(gòu)控制能力強(qiáng)和可同時(shí)打印微米和納米雙尺寸度結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢。
圖5（a）激光誘導(dǎo)活細(xì)胞向前轉(zhuǎn)移示意圖；（b）不同激光脈沖能量時(shí)，顯微鏡下的打印微滴陣列圖像；（c）打印細(xì)胞的熒光顯微鏡圖像
04
總 結(jié)
綜上所述，超快激光微納制造生物醫(yī)療領(lǐng)域擁有廣闊的應(yīng)用前景，該技術(shù)可以賦予傳統(tǒng)生物材料新的結(jié)構(gòu)和功能，并可以顯著提高人體的自主修復(fù)能力，實(shí)現(xiàn)被損傷組織或器官的快速有效復(fù)原，已逐步發(fā)展為當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)極具熱點(diǎn)和希望的發(fā)展方向。
☆ END ☆
