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近年來，人體微生物相關的研究不斷刷新著人們對人體的認知。人體腸道內生活著數(shù)以萬億計的細菌、真菌、病毒、古菌等微生物。這些微生物作為人類的“第二基因組”其組成，含量和狀態(tài)均與人體相互影響和決定著我們的身心健康。炎癥性腸病、肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌癥以及自閉癥、帕金森等諸多疾病都與腸道菌群關系密切。

與微生物研究同樣火熱的腫瘤免疫療法，也讓人們向征服癌癥的目標又邁進了一步。然而，發(fā)展火熱的兩個領域竟不知不覺的碰撞在了一起，腫瘤免疫療法的時常失靈竟然會受到腸道微生物的影響。腫瘤免疫療法究竟靈不靈，還得看腸道微生物的“臉色”嗎？

抗癌第三大革命：腫瘤的免疫療法

腫瘤的免疫療法不同于原來的化療和放療，被認為是抗癌的第三大革命。這種免疫療法是通過激活人體自身的免疫系統(tǒng)來攻擊癌細胞。腫瘤細胞跟人體的正常細胞是不一樣的，它們的表面存在可被免疫 T 細胞識別的抗原。正常情況下，人體的免疫系統(tǒng)是能夠識別并殺死腫瘤細胞的，然而，腫瘤細胞不會坐以待斃，它們?yōu)榱松婧蜕L，會采用各種伎倆來躲避免疫系統(tǒng)的識別和殺傷。

腫瘤免疫療法就是把腫瘤細胞的這種伎倆給識別并破壞掉，人人體恢復正常的抗腫瘤免疫反應從而可以控制和消除多種腫瘤。目前，在全球范圍內，已有近10款PD-1/PD-L1腫瘤免疫療法獲批上市，這些藥物可以用于十多種不同類型的腫瘤治療。

2018年，也就是免疫藥物O藥和K藥在中國正式上市的同一年，因為闡明了腫瘤免疫學的相關機制，為了表彰兩位科學家的出色貢獻，美國德克薩斯大學的免疫學家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本日本京都大學的免疫學家本庶佑（Tasuku Honjo）獲得了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

2018 年諾貝爾醫(yī)學及生理學獎獲獎者：詹姆斯·艾利森（左）和本庶佑（右）

他們的研究提供了一種通過刺激免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤細胞的癌癥治療方法，并且基于這些研究也開發(fā)出了相應的藥物，人類在治療腫瘤上已經取得了非常重要的突破。然而，由于腫瘤致病機理復雜、患者個體的差異性也很大，再加上環(huán)境因素的影響，最終的治療效果仍然達不到人們的滿意。

有研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的免疫檢查點抑制劑（PD-1/CTLA4）只能對大約25%的患者起效，剩下的人即便使用了上述昂貴的抗腫瘤藥物，仍然是無效的。這時，一個新的影響癌癥治療的因素進入人們的視野，目前越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物也是影響癌癥免疫治療效果的重要因素之一。

微生物影響癌癥治療

早在2013年，美國的研究人員就發(fā)現(xiàn)，如果在進行癌癥治療前使用大劑量的抗生素處理患癌老鼠，把老鼠的腸道微生物殺死后，免疫治療或化療藥物的效果就明顯變差。當使用完全無菌的患癌小鼠做研究時，效果也是明顯變差。同年，法國的研究團隊把長期接受化療的患癌老鼠的腸道微生物破壞后，癌癥治療效果也出現(xiàn)了明顯降低。

這些研究提醒人們，腸道微生物可能參與了腫瘤治療，腸道微生物可能影響免疫系統(tǒng)抵御癌癥的能力，而抗癌藥物只有在腸道微生物正常時才能更有效地發(fā)揮作用。

2015年，法國的研究團隊發(fā)現(xiàn)，用抗生素殺死微生物后或者完全無菌的小鼠是無法對CTLA-4抑制劑有反應的，但是當給它們口服多形擬桿菌、脆弱擬桿菌等腸道微生物時，這些小鼠對于CTLA-4抑制劑的治療效果可以恢復。

芝加哥大學的研究也發(fā)現(xiàn)黑色素瘤模型小鼠腸道定植的菌群不同會導致腫瘤生長情況的不同，并且發(fā)現(xiàn)小鼠腸道中的短雙歧桿菌、長雙歧桿菌和青春雙歧桿菌等細菌可以通過免疫系統(tǒng)增強PDL1抗體的抗癌效果。

抗生素使用影響癌癥治療效果。圖片轉自：《科學》（Gut microbiomemodulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients（doi:10.1126/science.aan4236））

也許是看到動物實驗的出奇效果，2017年，《科學》雜志公布了三項重磅研究，這次的研究對象不是單純的小鼠了，而是癌癥患者。

通過對接受過PD-1抑制劑治療的不同癌癥患者，如肺癌、腎癌、膀胱癌等進行分析，再次證明了腸道微生物在免疫治療中起著非常重要的作用，在治療前或治理中使用過廣譜抗生素的人會造成的腸道菌群的紊亂，最終導致PD-1抑制劑的藥效極大降低。

• 美國MD安德森癌癥中心的研究人員分析了112名接受抗PD-1免疫療法的患者的口腔與腸道菌群。發(fā)現(xiàn)對PD-1藥物有效的人（免疫療法應答者）與那些對藥物無效的人（不應答者），他們的腸道菌群的多樣性和組成存在明顯不同。應答者腸道細菌的合成代謝通路更為豐富，系統(tǒng)免疫力與抗腫瘤免疫力也更強。

• 芝加哥大學的研究團隊對比了轉移性黑色素瘤患者接受免疫療法前后的腸道菌群變化，結果發(fā)現(xiàn)體內有幾種菌發(fā)生了明顯變化，對免疫療法有反應的患者體內長雙歧桿菌，產氣柯林斯菌和屎腸球菌更多。他們再把這些細菌分離出來然后移植給小鼠時，小鼠的T細胞反應更強，免疫療法的效果也更好。

• 來自法國的團隊發(fā)現(xiàn)當肺癌和腎癌患者使用過抗生素后，抗PD-1免疫療法的效果就變得很差。那些療效變差的人，實際上是體內缺乏一種叫做Akkermansia muciniphila的細菌（簡稱Akk菌）。于是，他們用糞便移植（FMT）的方法，把“免疫療法有反應”和“免疫療法無反應”的患者的菌群分別移植給用抗生素處理過的小鼠。不出所料，只有對免疫療法有反應的患者的菌群恢復了小鼠對免疫療法的應答，倘若讓沒有應當?shù)男∈笤賳渭兊目诜嗀kkermansia muciniphila，則又能讓免疫療法發(fā)揮作用。

這些研究都明確表明了腸道菌群對于免疫療法的決定性作用。

移植了不同腸道微生物的小鼠，對腫瘤免疫療法的反應不同。圖片來源：《科學》

（Gutmicrobiome influences efficacy of PD-1–based immunotherapyagainst epithelial tumors（DOI: 10.1126/science.aan3706））

癌癥的微生物療法

既然移植微生物在動物體內呈現(xiàn)了這么好的結果，那是不是給那些采用腫瘤免疫療法效果不理想的人進行糞菌移植也可以幫助他們提高療效呢？隨后，有不同的團隊確實這樣做了。

來自以色列的團隊收集了兩個接受 PD-1 藥物治療后痊愈的癌癥患者的糞便樣本，他們猜測這些糞便中一定存在對治療癌癥有好處的細菌，然后，團隊這些糞便樣本通過腸鏡移植給了三個罹患同樣病癥但療效并不好的病人，發(fā)現(xiàn)接受了糞便移植的三位病人的腸道微生物組成都變得更接近于捐贈者，其中兩位病人似乎對 PD-1 的藥物作用更加敏感，一位病人的腫瘤縮小了，盡管兩個月后腫瘤又再次復發(fā)。而另一位病人的腫瘤一直在漸漸消失，7 個月后也沒有復發(fā)。

近年來的研究也發(fā)現(xiàn)，移植腸道微生物給需要的病人可以治療或改善多種疾病。比如采用FMT可改善小鼠高脂飲食引起的肝臟損傷和脂代謝。臨床研究也發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MT可以恢復晚期肝硬化患者抗生素誘導的微生物失調，提高認知能力，改善生活質量。

FMT也可能對治療癌癥有幫助。

有研究發(fā)現(xiàn)，胰腺導管腺癌患者FMT可以加速無菌小鼠的腫瘤進程，表明以微生物為靶點來治療胰腺癌具有非常重要的意義。

另外，F(xiàn)MT對放射治療癌癥的胃腸道副作用，F(xiàn)MT可顯著緩解輻照小鼠胃腸道綜合征，提高存活率。因此，F(xiàn)MT可作為一種腫瘤放射治療的放射防護劑可以改善預后。

對于白血病治療來說，移植后異體供者移植物中的T淋巴細胞攻擊宿主健康組織導致的移植物抗宿主?。℅VHD），是造血干細胞移植（HSCT）相關死亡的主要原因。而通過FMT可以顯著改善GVHD的發(fā)生。

FMT作為一種新興的治療方法，不僅可以改善腸道微生物組成、緩解癌癥癥狀，還具有提高腫瘤免疫治療效果的作用。相信隨著腸道微生物學的快速發(fā)展，F(xiàn)MT將成為一種頗有前景的癌癥治療方法。

糞菌移植治療癌癥的可能機制。圖片來源《InternationalJournal of Cancer》

（Fecalmicrobiota transplantation in cancer management: Current status and perspectives）

研究到這個階段，不得不讓人思考，是不是存在可以治療癌癥的微生物？

今年年初，日本理化學研究所（RIKEN）的本田賢也（Kenya Honda）團隊在《自然》雜志發(fā)表成果，發(fā)現(xiàn)在健康人腸道菌群的中有11株細菌不僅能夠有效抗擊致病細菌，還有抗癌能力！

他們通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)健康人糞便中有11株細菌可能對健康比較重要，然后他們把這些菌分離了處理做成了混合物，結果發(fā)現(xiàn)這11株菌組成的混合物可以讓小鼠結腸內免疫細胞變得更多，更能抵御病菌的感染。這些菌即使不進入腸道，只是通過腹腔注射也能讓小鼠也表現(xiàn)出更強的系統(tǒng)性抗病菌能力。

能抗菌還不是最厲害的，當研究人員把腫瘤細胞移植到小鼠的皮膚制造出腫瘤模型小鼠后，再移植11株細菌后，結果發(fā)現(xiàn)小鼠的腫瘤發(fā)生區(qū)聚集了更多的免疫細胞，并且這些免疫細胞對腫瘤抗原有特異性，它們增強了免疫檢查點阻斷療法的效果！

研究人員進一步發(fā)現(xiàn)，對抗腫瘤的這些免疫細胞不是直接來自腸道，定植在小鼠大腸的11株菌也沒有離開腸道，可能是這些菌分泌的代謝分子隨著循環(huán)系統(tǒng)起到對免疫系統(tǒng)的增強效果。

不同的微生物療法，圖片來源《Nature Reviews Immunology》（ Skelly et al., (2019). Mining the microbiota for microbial and metabolite-based immunotherapies. Nature Reviews Immunology, https://doi.org/10.1038/s41577-019-0144-5.）

上述11株菌將來有可能成為治療癌癥的藥物。當然，也有一些其它方式可以調節(jié)腸道微生物的組成，比如最常見的益生菌，益生元等，它們可以影響腸道微生物的構成。將來，也可以借助合成生物學的方法，對現(xiàn)有的微生物進行設計和遺傳工程改造，或者利用這些微生物產生的代謝產物讓他們按照人們的需要達到治療效果。

然而，由于人與人之間的微生物組成是不一樣的，有的人存在與癌癥相關的有益菌，有人沒有，有些人有益菌多，有些人有益菌少，所以，精準的進行腸道菌群的調節(jié)仍然面臨很大的挑戰(zhàn)。

目前，通過綜合多種實驗手段，借助計算機模型和人工智能的方式可以在一定程度上做到個性化設計微生物療法，不僅可以精準的補充或消除某些微生物，保證免疫調節(jié)效果，還能夠讓微生物長期定植在體內。

也許，在不久的將來，借助微生物療法，人類真的可以像治療普通感冒一樣，讓人們不再談癌色變，讓我們共同期待和努力！

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