隨著精準(zhǔn)治療不斷進展，繼靶向治療后，癌癥免疫治療在國內(nèi)外飛速發(fā)展。尤其是程序性死亡受體1（PD-1）和（或）程序性死亡配體1（PD-L1）免疫檢查點抑制劑，重塑了腫瘤治療模式，在多種腫瘤治療中均取得了顯著的臨床獲益。研究表明，PD-1和PD-L1蛋白表達水平與PD-1/PD-L1抑制劑療效呈正相關(guān)，是重要的預(yù)測標(biāo)志物之一。
一、PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑（ICI）簡介
PD-1是由活化的 T 細(xì)胞表達的重要“免疫檢查點”受體，可以介導(dǎo)免疫抑制，在腫瘤免疫逃逸中起關(guān)鍵作用。腫瘤細(xì)胞中高表達PD-L1，與PD-1 結(jié)合后可抑制 T 細(xì)胞激活，從而使腫瘤細(xì)胞躲避免疫系統(tǒng)的識別與攻擊。
圖1 PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑作用機制
作用機制：針對 PD -1或PD -L1 設(shè)計特定的蛋白質(zhì)抗體，阻止 PD -1和PD -L1 的識別過程，部分恢復(fù) T細(xì)胞功能，從而使 T細(xì)胞殺死腫瘤細(xì)胞。
二、國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的PD-1/PD-L1單抗藥物
多項前瞻性臨床研究結(jié)果，包括NCT01693562、Pacific、IMpassion130、Keynote024、CheckMate057以及BGB-A317-204等，均已充分證明在多種癌癥類型相應(yīng)適應(yīng)癥進行PD-1/PD-L1抑制劑治療時得到獲益。
目前，美國FDA已批準(zhǔn)6款PD-1/PD-L1抑制劑用于臨床治療多種癌癥類型，包括：納武利尤單抗 , 帕博利珠單抗 和 西米普利單抗（抗 PD-1）; 阿替利珠單抗，阿維魯單抗 和 度伐利尤單抗（抗 PD-L1）。中國NMPA已批準(zhǔn)4款國產(chǎn)靶向PD-1單抗：特瑞普利單抗注射液、信迪利單抗注射液、卡瑞利珠單抗注射液和替雷利珠單抗注射液[1]。
三、不同癌種PD-1/PD-L1免疫治療情況
1. 肺癌
2. 胃食管癌
在以免疫檢查點抑制劑為基礎(chǔ)一線治療胃癌和食管癌的研究中，CheckMate -649是迄今為止規(guī)模最大的隨機、全球性III期研究。該研究評估納武利尤單抗+化療vs化療一線治療晚期胃癌/胃食管交界處癌/食管腺癌的療效；結(jié)果顯示，相比化療，納武利尤單抗+化療在PD-L1 CPS≥5患者中顯著延長了中位PFS（7.7 vs 6.1個月，P＜0.0001）和中位OS（14.4 vs 11.7個月，P＜0.0001），達到了主要研究終點。更令人滿意的是，在PD-L1 CPS≥1和全人群中，納武利尤單抗+化療組同樣做到了OS延長！ Opdivo組合療法將死亡風(fēng)險降低29%（HR=0.71，98.4% CI，0.59-0.86，p<0.0001）。
圖2 CheckMate-649的生存期數(shù)據(jù)（圖片來源：BMS官網(wǎng)）
3. 乳腺癌
晚期三陰性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治療靶點，只能用傳統(tǒng)化療進行治療，但療效欠佳。IMpassion130 III期研究納入902例初治的晚期TNBC患者，隨機分為PD-L1單抗阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇組或安慰劑+白蛋白紫杉醇組[4]。本次結(jié)果顯示，中位隨訪時間達到18.8個月時，在總?cè)巳褐忻庖呗?lián)合組延長了中位OS（21 vs 18.7個月，HR 0.87，P=0.0770），展現(xiàn)出生存獲益的趨勢。在PD-L1表達陽性的亞組，阿替利珠單抗組將中位OS延長了7.5個月（25.4 vs 17.9個月），降低了33%死亡風(fēng)險（HR 0.67），并將3年的生存率提高了14%（36% vs 22%）。
這意味著，使用阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇的晚期TNBC患者，超過三分之一可以活過3年，對于TNBC而言是個重大突破。
4. 肝癌
卡瑞利珠單抗治療晚期肝癌2年結(jié)果公布，患者持續(xù)緩解，生存獲益
此前，一項多中心、開放標(biāo)簽、隨機對照的II期臨床研究顯示，對于此前接受過治療的晚期肝癌患者，卡瑞利珠單抗顯示出潛在的抗腫瘤活性（ORR 14.7%，6個月生存率74.4%）以及良好的安全性[5]。該研究2年的隨訪結(jié)果顯示，患者DoR率在12、18、24個月時，分別為68.3% (95%CI 47.7–82.2)、59.8% (95%CI 38.8–75.6)以及53.1% (95%CI 31.0–71.0)。患者的中位生存時間為14.2個月(95%CI 11.5–16.3)。18個月和24個月的生存率分別為41.3% (95%CI 34.6–47.9) 、33.7% (95%CI 27.3–40.2)。這一結(jié)果表明，在之后的隨訪過程中，接受過卡瑞利珠單抗治療的晚期患者，展現(xiàn)出持續(xù)緩解、長期生存的潛力。
圖4 卡瑞利珠單抗治療肝癌的OS結(jié)果
5. 尿路上皮癌
6. 腎癌
CheckMate 9ER III期研究納入了651例初治的晚期透明細(xì)胞腎癌（RCC）患者，一線使用納武利尤單抗聯(lián)合多靶點藥物卡博替尼（cabozantinib）或舒尼替尼進行治療[6]。入組患者中，19.7%為高危，57.6%為中危，22.6%為低危。
研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗+卡博替尼達到了所有三項療效評估終點。該組合將中位PFS顯著延長了一倍（16.6 vs 8.3個月，HR 0.51，P＜0.0001）。在生存結(jié)果方面，降低了40%死亡風(fēng)險，并且獲益在各個危險因素分層和PD-L1亞組中都可見。該組合的一線治療ORR達到55.7%，明顯優(yōu)于舒尼替尼組的27.1%，其中8.0%患者達到CR（舒尼替尼組為4.6%）。兩組的中位DOR為20.2 vs 11.5個月。
圖5 CheckMate 9ER研究的PFS結(jié)果
該研究顯示，納武利尤單抗+卡博替尼的療效優(yōu)于目前晚期RCC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，潛力可期。
7. 黑色素瘤
8. 頭頸癌
9. 結(jié)直腸癌
10. 淋巴瘤
11. 宮頸癌
四、不同癌種PD-L1檢測抗體的選擇
注：FDA：美國食品藥品管理局；TC：腫瘤細(xì)胞；IC：免疫細(xì)胞；a.SP263被歐盟批準(zhǔn)用于非小細(xì)胞肺癌帕博利珠單抗藥物一線和二線以及Ⅲ期患者度伐利尤單抗藥物的伴隨診斷、納武利尤單抗藥物二線的補充診斷；FDA批準(zhǔn)其用于非小細(xì)胞肺癌Ⅲ期患者度伐利尤單抗藥物的補充診斷。
五、上海阿克曼病理PD-1/PD-L1檢測流程
1.涵蓋22C3、28-8、SP142和SP263 四種PD-L1抗體的檢測流程如下：
檢測標(biāo)本類型：標(biāo)準(zhǔn)類型--經(jīng)10%中性福爾馬林固定、石蠟包埋的腫瘤組織樣本 （組織、蠟塊、防脫白片）
檢測報告周期：3個工作日
2.PD-1/PD-L1臨床樣本檢測圖譜（圖片來源：上海阿克曼病理）
PD-1檢測圖譜：
PD-L1 22C3檢測圖譜：
PD-L1 SP142檢測圖譜：
PD-L1 SP263檢測圖譜：
研究表明，腫瘤突變負(fù)荷TMB和微衛(wèi)星不穩(wěn)定MSI與PD-1/PD-L1的表達有一定相關(guān)性，有條件者可同時檢測。上海阿克曼病理也可提供相關(guān)檢測服務(wù)，具體詳情歡迎咨詢。
參考文獻：
[1] 中華腫瘤雜志, 2020,42(7):513-521.
[2] FDA approves atezolizumab forfirst-line treatment of metastatic NSCLC with high PD-L1 expression. RetrievedMay 18, 2020.
[3] Spigel D, de Marinis F, Giaccone G.et al. Ann. Oncol. 30(Suppl. 5), v915 (2019).
[4] Peter Schmid, Hope SRugo, SylviaAdams. et al. The Lancet Oncology. January 2020, Pages 44-59.
[5] Shukui Qin, Zhenggang Ren, ZhiqiangMeng. et al. Lancet Onc. 2020 Epub, Pages571-580
[6] T.K. Choueiri, T. Powles, M.Burotto. et al.Annals of Oncology.31(Suppl. 4), S1159 (2020).
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