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原創(chuàng) 王福棟 腫瘤時間 2021-07-20 20:20
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可降低肺癌患者肺癌的分期，滅活其體內(nèi)可能存在的微轉(zhuǎn)移灶，降低病情的復發(fā)率。
可減少或消滅轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)細胞和癌癥病灶、增強手術切除的效果、減少細菌在胸腔內(nèi)種植的可能性，從而降低術后并發(fā)癥的發(fā)生率。
可縮小原有病灶、提高手術切除率、保留完整血管、降低患者痛苦、提高患者的存活率和生活質(zhì)量。然而，薈萃分析證實雖然新輔助化療相比于單純手術可以顯著改善生存，OS HR 為 0.8，但是，5 年生存率提高僅為 5%。
單純新輔助放療，即使可以導致切除標本的病理緩解，也不能改善可切除率或總生存。術前放療的目的是通過減少局部腫瘤復發(fā)來改善 OS。例如 Pancoast 綜合癥患者，局部肺功能缺失對其生活質(zhì)量造成影響，減少局部腫瘤復發(fā)是其初衷。文獻報道，在 Pancoast 綜合癥患者早期的治療經(jīng)驗中，通過新輔助放化療后，不完全切除腫瘤的比例降低。傳統(tǒng)化療和放療用以 NSCLC 新輔助治療的 MPR 或 pCR 率僅不足 10%，5 年總體生存率提高僅 5%，提示其療效非常有限。目前，隨著靶向和免疫治療在晚期肺癌中取得驚人的效果，越來越多的臨床研究探索是否可以將靶向治療或免疫治療作為潛在可切除或早期可切除肺癌患者的術前新輔助治療。一些個案報道提示，新輔助 EGFR 或 ALK TKI 是可行的，且并不增加毒性和圍術期并發(fā)癥。但問題是，對于早期肺癌，并沒有常規(guī)進行基因檢測，且需要幾天的時間來等待基因檢測的結(jié)果。關于肺癌靶向新輔助治療的臨床研究相對較少。CTONG 1103 研究是一 II 期隨機對照研究，旨在對比厄洛替尼和傳統(tǒng)化療方案（吉西他濱+順鉑）作為新輔助治療在 NSCLC 患者中的療效。結(jié)果顯示：化療組與厄洛替尼組患者的 ORR 分別為 34.3% 和 54.1%，MPR 率為 0 和 9.7%，mPFS 為 11.4 個月和 21.5 個月，兩組均無患者達到 pCR。在新輔助治療期間，厄洛替尼組中無 3～4 級不良反應，而化療組中 29.4% 的患者出現(xiàn)了 3～4 級不良反應。NCT01217619 研究是一項前瞻性單 II 期臨床研究，納入 19 例 IIIA-N2 期伴有 EGFR 突變的 NSCLC 患者，旨在評估厄洛替尼在新輔助治療中的療效。結(jié)果顯示：14 例患者在服藥 8 周后接受手術治療，其中 13 例達到根治性切除。術后病理降期比例為 21.1%，客觀緩解率為 42.1%，疾病控制率為 89.5%。手術患者的中位無病生存期為 10.3 個月；接受新輔助治療的 19 例患者，中位無進展生存期及中位總生存期分別為 11.2 個月和 51.6 個月。Ascent 研究是一項前瞻 II 期臨床研究，研究納入 III 期 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者，探索阿法替尼聯(lián)合標準新輔助治療的療效。受試者首先接受 2 個月阿法替尼治療，后接受同步放化療。治療后 7 例患者接受手術治療，其余患者繼續(xù)接受阿法替尼維持治療。結(jié)果顯示：接受手術治療患者的 MPR 率為 57.1%，1 例患者（14.3%）達到 pCR。13 例患者整體 ORR 為 69% ，mPFS 為 34.6 個月，2 年 OS 為 85%。NEOS 研究是一項前瞻性、多中心、單組研究，旨在評價奧希替尼作為可切除 EGFR 突變（19del/L858R）肺腺癌新輔助治療的療效和安全性。最新研究結(jié)果剛剛在 2021 年 ASCO 年會上公布。在新輔助奧希替尼后完成療效評估的所有 15 名患者中，緩解率（RR）為 73.3%(11/15)，疾病控制率 (DCR) 為 100%(15/15)。93.3% 患者行 R0 手術切除。53.3% 患者出現(xiàn)病理降期。42.9% 確診為 N2 的患者在接受奧希替尼新輔助治療后降至 N0 期。試驗正在進行中，最終結(jié)果將在未來提供。與傳統(tǒng)新輔助化（放）療力求縮小腫瘤病灶，獲得術前降期的目的不同，新輔助免疫治療更多著眼于通過誘導機體對于腫瘤的免疫效應從而實現(xiàn)長期獲益，有研究建議免疫新輔助治療應在早、中期肺癌患者中應用。免疫新輔助治療的理論依據(jù)有：早期未治療的 NSCLC 患者體內(nèi)存在大量腫瘤新抗原，PD-1/PD-L1 抑制劑可以激活抗腫瘤免疫從而建立早期的免疫記憶，消除潛在轉(zhuǎn)移灶，延長患者生存。
新輔助免疫治療的獲益或可持續(xù)存在。
LCMC-3 研究是一項多中心單 II 期臨床研究，101 例 IB-IIIB 期 NSCLC 患者接受 PD-L1 抑制劑阿替利珠單抗治療。結(jié)果顯示：90 例患者接受手術治療，術后 ORR 為 7%，MPR 率為 18%（95% CI：11%～28%），pCR 率為 5%。2 例患者出現(xiàn)了與治療無關的 5 級不良反應，29 例患者出現(xiàn) 3～4 級不良反應。CheckMate-159 研究是一項單臂 II 期臨床研究，評估術前 PD-1 抑制劑納武利尤單抗的療效。結(jié)果顯示：22 例 I-III 期可切除 NSCLC 患者被納入研究，其中 20 例按原定計劃接受免疫治療。20 例手術患者的 ORR 為 10%，MPR 率達為 45%（95%CI：23%～68%），pCR 率為 15%。術后中位隨訪時間為 12 個月（0.8～19.7 個月），3 例患者出現(xiàn)疾病進展。在新輔助治療過程中，沒有出現(xiàn)因免疫治療引發(fā)的手術延遲，23% 的患者出現(xiàn)了治療相關不良反應，5% 的患者為 3～4 級不良事件。NADIM 研究是一項多中心單臂 II 期臨床試驗，研究納入 46 例可切除 IIIA 期 NSCLC 患者，所有患者均接受納武利尤單抗、紫杉醇和卡鉑的術前新輔助治療。部分患者出現(xiàn)疾病進展或因不良反應終止試驗，其余患者均完成完整治療方案。結(jié)果顯示：41 例患者接受手術治療，均為 R0（顯微鏡下無殘留）切除。術后患者 ORR 為 78%，MPR 率為 83%（95%CI：71%～95%），pCR 率為 71%。Checkmate-816 研究是一項隨機、開放標簽、多中心的 III 期臨床研究，旨在評估與單用化療相比，納武利尤單抗聯(lián)合化療用于可切除 NSCLC 患者新輔助治療的療效。結(jié)果顯示：術前接受納武利尤單抗聯(lián)合化療治療的患者有 24% 達到了 pCR，而在單用化療的患者中這一比例僅為 2.2%。術前接受納武利尤單抗聯(lián)合化療的患者的 MPR 是單用化療患者的 4 倍 (36.9% vs 8.9%; OR = 5.70, 99%CI: 3.16-10.26)。3 個周期的納武利尤單抗聯(lián)合化療安全性良好，未觀察到新的安全性信號。在納武利尤單抗聯(lián)合化療組與單用化療組中，3-4 級所有不良事件發(fā)生率分別為 41% 和 44%，治療相關不良反應發(fā)生率分別為 34% 和 37%。NEOSTAR 研究試一下開放隨 II 期臨床研究，評估 PD-1 抑制劑納武利尤單抗聯(lián)合 CTLA-4 抑制劑 ipilimumab 對比納武利尤單抗單藥的療效。44 例 I-IIA 期 NSCLC 患者被隨機分入納武利尤單抗組（N 組，n = 23）或納武利尤單抗聯(lián)合 ipilimumab 組（NI 組，n = 21）進行治療。結(jié)果顯示：N 組患者術后 ORR 為 22%，MPR 率為 17%，pCR 率為 9%；NI 組患者術后 ORR 為 19%，MPR 率為 33%，pCR 率為 29%。N 組和 NI 組患者治療相關的 3～4 級不良反應發(fā)生率分別為 13% 和 5%。手術并發(fā)癥方面，N 組中 2 例患者出現(xiàn)支氣管胸膜瘺，5 例患者出現(xiàn)氣胸癥狀，NI 組中 3 例患者出現(xiàn)氣胸。近期，一項關于可切除非小細胞肺癌術前新輔助免疫治療的 meta 分析發(fā)表在 Lung Cancer 上。文章共納入了來自 7 項研究的 252 名患者。采用主要病理應答 (MPR) 和病理完全應答 (pCR) 評價新輔助免疫治療的療效。與 MPR<25%、pCR 約為 2%～15% 的新輔助化療相比，新輔助免疫治療的 MPR 值明顯高于新輔助化療 (MPR：OR = 0.59；95%CI，0.36～0.98；pCR：OR = 0.16；95%CI，0.09～0.27)。安全性評價指標為治療相關不良事件發(fā)生率 (TRAE)、手術切除率、手術并發(fā)癥發(fā)生率和手術延遲率。TRAE 發(fā)生率、手術并發(fā)癥發(fā)生率和手術延遲率的合并 OR 值分別為 0.19、0.41 和 0.03，明顯優(yōu)于新輔助化療組 (95%CI 分別為 0.04～0.90；0.22～0.75；0.01～0.10)。平均手術切除率為 88.70%，與報道的 75-90% 的新輔助化療手術切除率相似 (OR = 7.61; 95% CI, 4.90-11.81)。因此得出結(jié)論：新輔助免疫治療的療效優(yōu)于化療；新輔助免疫治療的安全性優(yōu)于化療；新輔助免疫治療中未發(fā)現(xiàn)有絕對優(yōu)勢的免疫檢查點抑制劑。目前全球范圍內(nèi)正在開展的免疫新輔助治療 III 期臨床試驗還包括 IMpower 030、KEYNOTE-671、AEGEAN、CheckMate 77T 等研究，均探索 PD-1/PD-L1 抑制劑應用于 NSCLC 新輔助治療的療效和安全性。相較于傳統(tǒng)放化療，術前新輔助靶向和免疫治療的確為 NSCLC 患者帶來更高的疾病緩解率，但術后的 DFS 和 OS 仍需進一步觀察。另外，新輔助靶向和免疫治療所帶來的手術相關風險（例如手術延遲和疾病進展等）和圍手術期并發(fā)癥也需要外科醫(yī)生去關注。與晚期肺癌一樣，如何尋找有效的生物標志物，對患者進行分層，篩選獲益最大的人群，降低毒副反應，也需要進一步研究探討。無論如何，新輔助靶向和免疫治療為早、中期可切除或潛在可切除 NSCLC 患者的術后長期生存帶來了希望。未來仍需更多的轉(zhuǎn)化研究和臨床試驗來進行深入的探究。? 本文僅供醫(yī)療衛(wèi)生等專業(yè)人士參考策劃：GoEun，梅浙
投稿及合作：yinqihang@dxy.cn
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