各位好，我是小周，今天我們講藥物新型給藥系統(tǒng)與制劑新技術(shù)，簡單的說就是新型給藥系統(tǒng)就是緩控釋制劑、靶向藥物，制劑新技術(shù)就是環(huán)糊精、微囊微球和固體分散技術(shù)。今天我們主要講新型給藥系統(tǒng)，這里的重點是緩控釋制劑的特點，適宜藥物，以及靶向制劑的相關(guān)知識點。
知識點：
一、藥物新型給藥系統(tǒng)
（一）緩釋、控釋制劑
緩釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物。
控釋制劑系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速釋放藥物。
1.緩釋、控釋的特點
與普通制劑比較，緩釋、控釋制劑有以下特點。
（1）藥物治療作用持久、毒副作用小、用藥次數(shù)顯著減少。
（2）藥物可緩慢地釋放進(jìn)入體內(nèi)，血藥濃度的“峰谷”波動小，可避免超過治療血藥濃度范圍的毒副作用，又能保持在有效濃度治療范圍（治療窗）之內(nèi)以維持療效。
2.不宜制成緩釋、控釋制劑的藥物
（1）生物半衰期（t1/2）很短（小于1小時）或很長（大于24小時）的藥物。
（2）單服劑量很大（大于1g）的藥物。
（3）藥效劇烈、溶解度小、吸收無規(guī)律、吸收差或吸收易受影響的藥物。
（4）需在腸道中特定部位主動吸收的藥物。
3.緩釋、控釋制劑的釋藥原理
主要有控制溶出、擴(kuò)散、溶蝕或擴(kuò)散溶出相結(jié)合，也可利用滲透壓或離子交換機(jī)制。
4.緩釋、控釋制劑的類型
按照給藥途徑不同，緩釋、控釋制劑的類型主要有以口服給藥為主的釋放、控釋制劑，同時也包括眼用、鼻腔、耳道、陰道、直腸、口腔或牙用、透皮或皮下、肌內(nèi)注射及皮下植入等緩釋、控釋制劑。
常見的緩釋制劑類型如下。
（1）骨架型緩釋、控釋制劑：將藥物分散在水溶性、脂溶性或不溶性骨架材料中，藥物靠擴(kuò)散、溶蝕作用或擴(kuò)散與溶蝕共同作用而釋放藥物的一類緩釋、控釋制劑。
常用的骨架材料有：
①水溶性骨架材料，如羧甲基纖維素（CMC），羥丙基甲基纖維素（HPMC），聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等；
②脂溶性骨架材料，如脂肪、蠟類物質(zhì)等；
③不溶性骨架材料，如聚乙烯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、聚甲基丙烯酸甲酯和硅橡膠等。
水溶性骨架材料和脂溶性骨架材料制成的緩釋、控釋制劑在體內(nèi)釋放藥物，兼有擴(kuò)散與溶蝕兩種作用；不溶性骨架材料制成的緩釋、控釋制劑釋放藥物僅有擴(kuò)散作用。
（2）膜控包衣型緩釋、控釋制劑：主要有緩釋的微囊、微球、微丸等。
（3）乳劑分散型緩釋制劑：水溶性藥物可制成W/O型乳劑。
（4）注射用緩釋制劑：系將藥物制成油溶液型或混懸液型注射劑。
（5）緩釋膜劑：多聚物膜對藥物的釋放具有延緩作用?！ ?/p>
（6）滲透泵式控釋制劑：系指利用滲透壓原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物。本類制劑常以滲透泵片口服給藥，片芯由水溶性藥物與水溶性聚合物或其他輔料組成，外面用水不溶性的聚合物如醋酸纖維素、乙基醋酸纖維素等包半透膜衣，用適當(dāng)方法（如激光）在半透膜衣上打上小孔，消化液中的水分通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成為飽和溶液，片芯內(nèi)外維持恒定的滲透壓差，藥物從內(nèi)向外由小孔持續(xù)恒速滲出，類似“泵”樣作用，直到片芯內(nèi)藥物溶解釋放完全為止。
由于胃腸道中的離子不能通過半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速度與pH無關(guān)，在胃與在小腸中的釋藥速度相等。
（7）胃滯留型緩釋、控釋制劑：系指通過黏附、漂浮或膨脹等作用定位（滯留）于胃中釋放藥物的口服定位釋藥系統(tǒng)。又稱胃內(nèi)滯留給藥系統(tǒng)。
（二）靶向制劑
靶向制劑系指藥物與載體結(jié)合或被載體包裹能將藥物直接定位于靶區(qū)，或給藥后藥物集結(jié)于靶區(qū)，使靶區(qū)藥物濃度高于正常組織的給藥體系。
1.靶向制劑特點
靶向制劑可使藥物濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞及其周圍，提高療效并顯著降低對其他組織、器官及全身的毒副作用。
2.靶向制劑的分類
（1）按靶向的部位，靶向制劑可分為：
一級靶向制劑：系指達(dá)特定的靶組織或靶器官。
二級靶向制劑：系指進(jìn)入靶部位的特殊細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞）釋藥，而不作用于正常細(xì)胞。
三級靶向制劑：系指作用于細(xì)胞內(nèi)的某些特定的靶點的靶向制劑。
（2）按靶向作用方式，靶向制劑分為：
1）被動靶向制劑：即自然靶向制劑，這是載藥微粒進(jìn)入體內(nèi)即被巨噬細(xì)胞作為外界異物吞噬的自然傾向而產(chǎn)生的體內(nèi)分布特征。被動靶向的微粒經(jīng)靜脈注射后其在體內(nèi)的分布首先取決于粒徑的大小，小于100nm的納米囊或納米球可緩慢積集于骨髓；小于3μm時一般被肝、脾中巨噬細(xì)胞攝?。?/span>大于7μm的微粒通常被肺的最小毛細(xì)管床以機(jī)械濾過方式截留，被單核細(xì)胞攝取進(jìn)入肺組織或肺氣泡。
微粒的表面性質(zhì)對分布起重要作用。這類靶向制劑常見的有微囊、微球和脂質(zhì)體。
2）主動靶向制劑：用修飾的藥物或藥物載體作為“導(dǎo)彈”將藥物定向地輸送到靶區(qū)。主動靶向制劑包括前體藥物和經(jīng)過修飾的藥物載體兩大類。
修飾的藥物載體主要有：
①修飾的脂質(zhì)體：如長循環(huán)脂質(zhì)體，脂質(zhì)體經(jīng)表面修飾后，可避免單核巨噬細(xì)胞吞噬，延長在體內(nèi)循環(huán)時間；
免疫脂質(zhì)體，即在脂質(zhì)體表面接上某種抗體，具有對靶細(xì)胞分子水平上的識別能力，可提高脂質(zhì)體的靶向性；糖基修飾的脂質(zhì)體，即不同糖基結(jié)合在脂質(zhì)體表面，導(dǎo)致脂質(zhì)體在體內(nèi)產(chǎn)生不同的分布。
②修飾的微球：免疫微球。③其他，如修飾的微乳、修飾的納米球等。
3）物理化學(xué)靶向制劑：
①磁性制劑
②栓塞靶向制劑。
③熱敏靶向制劑。
④pH敏感靶向制劑等。
練習(xí)題：
1、關(guān)于緩釋、控釋制劑的說法，錯誤的是
A. 緩釋制劑給藥后血藥濃度較為平靜
B. 滲透泵可以均勻地恒速釋放藥物
C. 藥效作用劇烈的藥物宜制成控釋制劑
D. 肌內(nèi)注射藥物的混懸液均有緩釋作用
E. 胃漂浮片可提高藥物在十二指腸的療效
2、（多選）不宜制成緩釋制劑的藥物有
A. 半衰期>24 小時
B. 藥物劑量>1g
C. 在腸道內(nèi)有特定主動吸收部位的藥物
D. 藥效劇烈且吸收無規(guī)律的藥物
E. 易受生理因素影響的藥物
3、借助油相對藥物分子的擴(kuò)散產(chǎn)生屏障作用而緩釋的是
A. 膜控包衣型
B. 滲透泵型
C. 乳劑分散性
D. 注射混懸液型
E. 骨架分散型
答案與解析：
1、 C
本題主要考查新型給藥系統(tǒng)，即緩釋、控釋制劑的特點。藥效作用劇烈的藥物不適宜制成控釋制劑（C錯，為本題正確答案）。緩釋制劑給藥后血藥濃度較為平靜（A對），是由于藥物可緩慢地釋放進(jìn)人體內(nèi)，血藥濃度的“峰谷”波動小。滲透泵可以均勻地恒速釋放藥物（B對），是由于滲透泵式控釋制劑是利用滲透壓原理制成。肌內(nèi)注射藥物的混懸液均有緩釋作用（D對），是由于在注入人體后，混懸的藥物粒子向注射部位體液中分配或溶解的延緩作用而達(dá)到緩釋作用。胃漂浮片可提高藥物在十二指腸的療效（E對），是由于胃漂浮片可通過黏附、漂浮或膨脹等作用定位于胃中釋放。
2、ABCDE
本題考查的是不宜制成緩釋、控釋制劑的藥物。不宜制成緩釋、控釋制劑的藥物：（1）生物半衰期很短（小于1小時）或很長（大于24小時）的藥物（A對）。（2）單服劑量很大（大于1g）的藥物（B對）。（3）需在腸道中特定部位主動吸收的藥物（C對）。（4）藥效劇烈、溶解度小、吸收無規(guī)律（D對）、吸收差或吸收易受影響的藥物（E對）。
3、 C
本題考查緩釋制劑中的乳劑分散型。乳劑分散型緩釋制劑（C對）：水溶性藥物可制成W/O型乳劑，借助油相對藥物分子的擴(kuò)散具有一定的屏障作用而達(dá)到緩釋目的。膜控包衣型（A錯）緩釋、控釋制劑：通過控制包衣膜厚度、膜孔的孔徑及其彎曲度等來達(dá)到延緩與控制藥物釋放速度的目的。由于胃腸道中的離子不能通過半透膜，故滲透泵型片劑（B錯）的釋藥速度與pH無關(guān)，在胃與小腸中的釋藥速度相等。注射混懸型（D錯）注入人體后油中藥物或混懸藥物粒子，向注射部位體液中分配或溶解的延緩作用而達(dá)到緩釋目的。骨架型（E錯）緩釋、控釋制劑：將藥物分散在水溶性、脂溶性或不溶性骨架材料中，藥物靠擴(kuò)散、溶蝕作用或擴(kuò)散與溶蝕共同作用而釋放藥物的一類緩釋、控釋制劑。
小周藥師說：
第一部分緩控釋制劑，除了掌握緩控釋制劑的基本定義，是否恒速釋放是其一個重要的概念區(qū)分。哪些藥物不適合制成緩釋制劑，一個是半衰期很長或者很短的藥物，很長本身就是緩釋，很短立刻就被吸收，所以不行。二是單次服用劑量很大的藥物。三是藥效劇烈，溶解度小，吸收無規(guī)律的藥物，四是在小腸特定部位吸收的藥物。 此外，緩控釋制劑的水溶性，脂溶型及不溶性骨架材料也需要了解。第二部分靶向制劑，最重要的了解主動靶向和被動靶向的定義。一級二級三級靶向制劑所對應(yīng)的器官，細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)。
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