投資要點(diǎn)
推薦邏輯：1)公司KN035首個(gè)適應(yīng)癥提交上市申請(qǐng)，2021年有望獲批上市貢獻(xiàn)業(yè)績(jī)，該產(chǎn)品有望在PD-1/PD-L1的大市場(chǎng)中搶占一席之地，成為20億品種。KN046/KN026處于III期關(guān)鍵性臨床，預(yù)計(jì)兩年內(nèi)可遞交上市申請(qǐng)，均有潛力成為其治療領(lǐng)域的最優(yōu)效新藥，KN046作為PD-1/PD-L1領(lǐng)域的下一代雙抗產(chǎn)品，有望成為30億品種；KN026作為HER2突變的下一代藥物，有望成為過(guò)10億品種，如果未來(lái)用藥線數(shù)從后線向前線推進(jìn)，高峰銷售額還有望升高。2)在研管線豐富，由8種腫瘤候選藥物以及一種Covid-19的多功能抗體組成。3)研發(fā)技術(shù)強(qiáng)勁，構(gòu)建了3類具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的技術(shù)平臺(tái)，包括CRIB平臺(tái)(雙特異性抗體開(kāi)發(fā)平臺(tái))、CRAM平臺(tái)(混合抗體開(kāi)發(fā)平臺(tái))和單域抗體平臺(tái)，以強(qiáng)勢(shì)的技術(shù)平臺(tái)來(lái)支持整個(gè)雙抗管線的開(kāi)發(fā)。
KN046：臨床表現(xiàn)優(yōu)于獲批療法，積極開(kāi)展聯(lián)合用藥的研發(fā)。與已獲批的nivolumab與ipilimumab聯(lián)合療法相比，KN046的治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于聯(lián)合療法，且治療范圍廣泛，藥物的不耐受性并未因治療時(shí)長(zhǎng)的增加而加重。公司積極開(kāi)發(fā)其他藥物與KN046的聯(lián)合治療方案，目前已注冊(cè)的臨床有5項(xiàng)，聯(lián)合藥物涵蓋KN026、多納非尼、對(duì)甲苯磺酸寧格替尼(CT053)、侖伐替尼等，針對(duì)HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤、肝癌等多項(xiàng)適應(yīng)癥。市場(chǎng)上暫無(wú)PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體獲批上市，KN046有望于2022年上半年提交第一個(gè)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。
KN035：競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)突出，即將步入收獲期。KN035目標(biāo)適應(yīng)癥為微衛(wèi)星不穩(wěn)定晚期結(jié)直腸癌、胃癌及其他錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷晚期實(shí)體瘤，以及膽管癌、軟組織肉瘤等，2020年11月MSI-H/dMMR實(shí)體瘤適應(yīng)癥提交上市申請(qǐng)并現(xiàn)已獲得受理，有望成為全球首個(gè)皮下注射PD-1/PD-L1類藥物。KN035在給藥方式、臨床表現(xiàn)等方面均具有明顯優(yōu)勢(shì)，患者依從性更佳、更便利，覆蓋面將會(huì)更廣。目前PD-1/PD-L1市場(chǎng)空間廣闊，同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)也較激烈，PD-L1抑制劑獲批數(shù)量較少，而在研項(xiàng)目眾多，II期和III期臨床多達(dá)21家生產(chǎn)廠家在研，KN035有望借助給藥方式的優(yōu)勢(shì)搶占市場(chǎng)份額。
KN026：填補(bǔ)治療領(lǐng)域空白，市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)力充足。KN026是公司自主研發(fā)的抗HER2雙特異性抗體，核心適應(yīng)癥為HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤。KN026可有效彌補(bǔ)曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用在HER2低表達(dá)及HER2中表達(dá)癌癥中的治療盲區(qū)，顯示出對(duì)HER2中低表達(dá)腫瘤的生長(zhǎng)抑制。隨著目標(biāo)患病人群數(shù)量擴(kuò)大和發(fā)病率提高，中國(guó)的抗HER2 BsAb的總市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)2023年達(dá)到1億美元，并將于2030年進(jìn)一步增至12億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為46.6%，增長(zhǎng)潛力巨大。
KN019：克服研發(fā)技術(shù)壁壘，初步臨床結(jié)果良好。KN019是已上市藥品貝拉西普的類似藥，開(kāi)發(fā)用于腎移植排斥反應(yīng)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性適應(yīng)癥的預(yù)防與治療。由于融合蛋白結(jié)構(gòu)中復(fù)雜的糖基化，研發(fā)存在技術(shù)壁壘，因此全球在研同類藥品數(shù)量較少。基于與貝拉西普相同的結(jié)構(gòu)，KN019預(yù)計(jì)可達(dá)到與貝拉西普相當(dāng)?shù)陌踩约肮πВ型蔀槿蚴讉€(gè)貝拉西普類似藥。KN019的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，初步臨床結(jié)果表現(xiàn)出良好的安全性、耐受性和PK特征。
盈利預(yù)測(cè)。根據(jù)我們預(yù)測(cè)，所有在后期研究階段的產(chǎn)品在2030年的銷售額約為73億元。公司在2021-2023年收入為0.2/2.2/6.2億元人民幣。由于2021年是公司產(chǎn)品上市第一年，建立新的銷售推廣團(tuán)隊(duì)需要投入資金，且公司仍將持續(xù)投入研發(fā)，所以預(yù)計(jì)公司在未來(lái)幾年里可能仍處于虧損狀態(tài)。預(yù)計(jì)2021-2023年凈利潤(rùn)為-8.0/-8.0/-6.3億元人民幣。KN035即將上市，有望成為第一個(gè)上市的國(guó)產(chǎn)PD-L1，KN046/KN026均有潛力成為其治療領(lǐng)域的最優(yōu)效新藥，公司的幾個(gè)在研后期階段產(chǎn)品未來(lái)潛力可期，建議積極關(guān)注公司。
風(fēng)險(xiǎn)提示：1)在研品種上市申請(qǐng)無(wú)法如期取得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)；2)在研品種上市后未來(lái)不能進(jìn)入醫(yī)保的風(fēng)險(xiǎn)；3)新藥研發(fā)進(jìn)度不及預(yù)期或研發(fā)失敗。
1
康寧杰瑞生物制藥成立于2015年，公司創(chuàng)建了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的生物大分子藥物發(fā)現(xiàn)、研發(fā)、生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)，包括蛋白質(zhì)/抗體工程平臺(tái)、抗體篩選平臺(tái)和多功能抗體開(kāi)發(fā)平臺(tái)。公司高度差異化的內(nèi)部管線由八種腫瘤候選藥物和一種COVID-19的多功能抗體組成，目前尚無(wú)產(chǎn)品上市銷售。2019年12月12日，康寧杰瑞生物制藥在香港聯(lián)交所主板上市。
公司深耕雙抗領(lǐng)域，產(chǎn)出多個(gè)潛力重磅品種。產(chǎn)品管線由8種腫瘤候選藥物以及一種Covid-19的多功能抗體組成，其中6個(gè)為雙特異性抗體，4個(gè)產(chǎn)品在中國(guó)、美國(guó)、日本處于Ⅰ-Ⅲ期臨床試驗(yàn)開(kāi)發(fā)及階段。皮下注射PD-L1單抗(KN035)于2020年11月在國(guó)內(nèi)提交上市申請(qǐng)，預(yù)計(jì)最快2021年獲批，有望成為國(guó)產(chǎn)首個(gè)PD-L1藥物，全球首個(gè)皮下注射PD-1/PD-L1類藥物。KN046同時(shí)靶向兩個(gè)經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的免疫檢查點(diǎn)PD-L1及CTLA-4，有望成為下一代腫瘤免疫療法的基石。在研的其它創(chuàng)新藥物(KN019、KN026等)同樣具備best-in-class或first-in-class潛質(zhì)。
管理層團(tuán)隊(duì)行業(yè)經(jīng)驗(yàn)豐富，為公司長(zhǎng)期發(fā)展奠定基礎(chǔ)。公司創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)徐霆博士學(xué)術(shù)背景深厚，深耕生物制藥領(lǐng)域，擁有超過(guò)20年的生物創(chuàng)新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，建立了多個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的蛋白質(zhì)和抗體工程技術(shù)平臺(tái)，成功開(kāi)發(fā)20余個(gè)生物創(chuàng)新藥與30余個(gè)生物類似藥。同時(shí)管理團(tuán)隊(duì)其他成員也具有豐富的行業(yè)從業(yè)經(jīng)驗(yàn)，曾任職于多家國(guó)內(nèi)外知名企業(yè)，有利于公司戰(zhàn)略決策制定和長(zhǎng)期發(fā)展。今年新引進(jìn)的首席醫(yī)學(xué)官Johannes Nippgen博士和首席財(cái)務(wù)官徐偉豪先生均是具有國(guó)際背景的管理者，助力公司進(jìn)一步與國(guó)際接軌。
公司尚無(wú)產(chǎn)品上市銷售，仍處于未盈利狀態(tài)。由于公司多項(xiàng)新藥處于臨床試驗(yàn)研究階段，未有產(chǎn)品獲批準(zhǔn)進(jìn)行商業(yè)化銷售，公司近年均處于虧損狀態(tài)。KN035已于2020年11月提交上市申請(qǐng)，有望2021年獲批實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，為公司帶來(lái)收益。
加大研發(fā)投入力度，研發(fā)費(fèi)用金額不斷提升。公司高度重視研發(fā)，2020年研發(fā)支出3.31億元，同比增長(zhǎng)98%，主要原因?yàn)?/span>(1)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)數(shù)目增加；(2)臨床研究規(guī)模的擴(kuò)大；(3)我們候選藥物的臨床試驗(yàn)進(jìn)展；(4)研發(fā)人員增加令員工成本增加。
2
KN046：突破性腫瘤免疫特效藥
2.1
KN046是公司自主研發(fā)的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，目標(biāo)適應(yīng)癥為非小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌、食管鱗癌、肝癌、胰腺癌等。其作用機(jī)制在于CTLA-4對(duì)B7配體具較高親和性，且超過(guò)CD28對(duì)結(jié)合B7配體的親和性，CTLA-4/B7粘合物對(duì)T細(xì)胞活性有抑制效果。同時(shí)PD-1的配體PD-L1與PD-1相互作用會(huì)抑制活躍的T細(xì)胞。因此通過(guò)聯(lián)合利用PD-L1和CTLA-4雙特異性抗體能夠促進(jìn)T細(xì)胞活化和增殖、減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫抑制，發(fā)揮潛在的協(xié)同效應(yīng)。KN046或成為全球首個(gè)同時(shí)針對(duì)兩個(gè)經(jīng)臨床驗(yàn)證的免疫檢查點(diǎn)PD-L1及CTLA-4的BsAb。
2.2
KN046在國(guó)內(nèi)外的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。KN046在澳大利亞和中國(guó)已開(kāi)展覆蓋非小細(xì)胞肺癌、三陰乳腺癌、食管鱗癌、肝癌、胰腺癌等10余種腫瘤的近20項(xiàng)不同階段臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果顯示出良好的安全性和有效性。目前KN046的兩項(xiàng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，分別是KN046聯(lián)合鉑基化療治療鱗狀非小細(xì)胞肺癌的III期臨床和針對(duì)胸腺癌適應(yīng)癥的II期臨床，有望于2022年上半年在中國(guó)遞交第一個(gè)適應(yīng)癥的新藥上市申請(qǐng)。
PD-1及CTLA-4的雙重阻斷療法優(yōu)于單一療法。針對(duì)一線轉(zhuǎn)移性黑素瘤，已獲批的nivolumab與ipilimumab聯(lián)合療法對(duì)比nivolumab(PD-1抑制劑)與ipilimumab(CTLA-4抑制劑)單藥客觀緩解率為50%vs 40%vs 14%，在MSI-H/dMMR轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌適應(yīng)癥中，聯(lián)合療法對(duì)比nivolumab單藥客觀緩解率分別為49%vs 32%。臨床研究表明，于不同類型癌癥中，nivolumab與ipilimumab聯(lián)合療法比單一療法更有效，有望起到1 1>2的治療效果。
nivolumab與ipilimumab聯(lián)合療法具有一定的局限性。(1)安全問(wèn)題。聯(lián)合療法nivolumab與ipilimumabnivolumabipilimumabnivolumabipilimumab
KN046能夠有效規(guī)避聯(lián)合療法局限性。KN046對(duì)PD-L1的結(jié)合親和力比其對(duì)CTLA-4的結(jié)合親和力高至少20倍，這使KN046的抗PD-L1 sdAb在藥物分布中占據(jù)主導(dǎo)地位，并具有降低靶向腫瘤外毒性的潛力。臨床結(jié)果顯示，KN046的治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于聯(lián)合療法和單藥組。KN046的治療范圍廣泛，藥物的不耐受性并未因治療時(shí)長(zhǎng)的增加而加重，于中國(guó)進(jìn)行的I期臨床試驗(yàn)中，40%入組受試者的治療時(shí)間至少達(dá)12周，且無(wú)受試者因治療相關(guān)的TEAE而終止治療。
KN046目前4項(xiàng)關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，分別為1L非小細(xì)胞鱗癌、胸腺癌、PD-1經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌、1L 胰腺癌。其中進(jìn)度較快的1L非小細(xì)胞鱗癌和胸腺癌有望在2022年上半年提交BLA。
公司積極開(kāi)發(fā)其他藥物與KN046的聯(lián)合治療方案。目前已注冊(cè)的臨床有5項(xiàng)，聯(lián)合藥物涵蓋KN026、多納非尼、對(duì)甲苯磺酸寧格替尼(CT053)、侖伐替尼等，針對(duì)HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤、肝癌等多項(xiàng)適應(yīng)癥。已達(dá)成合作協(xié)議的聯(lián)合用藥包括InxMed的IN10018(一種黏著斑激酶抑制劑)、信諾維的XNW7201、開(kāi)拓藥業(yè)的GT90001(一種活化素受體樣激酶1單克隆抗體)。
KN046用于二線治療非小細(xì)胞肺癌療效已被驗(yàn)證
KN046-201研究證實(shí)了KN046在二線治療非小細(xì)胞肺癌的有效性。該試驗(yàn)共入組64例患者，mPFS為3.68個(gè)月，鱗癌和非鱗癌分別為7.29個(gè)月和3.58個(gè)月，6個(gè)月生存率85.6%，12個(gè)月生存率69.7%。37.5％的患者經(jīng)歷了≥3級(jí)的副作用。
KN046 KN026聯(lián)合療法
KN046聯(lián)合抗HER2雙特異性抗體KN026具有協(xié)同效應(yīng)。HER2靶點(diǎn)的治療效果依賴于機(jī)體的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，因此聯(lián)合腫瘤免疫的相關(guān)靶點(diǎn)如PD-1/PD-L1、CTLA-4等可以協(xié)同增強(qiáng)藥物抗腫瘤的作用。具體而言，Her-2通路的激活干擾了STING通路(人體原生免疫的重要組成部分)，阻斷Her-2通路去除了對(duì)于人體原生免疫的抑制，抗腫瘤活性進(jìn)一步被KN046激活，適應(yīng)性的免疫得到加強(qiáng)。
KN026 KN046聯(lián)合療法療效數(shù)據(jù)積極，有望成為HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤患者首選的去化療方案。聯(lián)合療法用于治療標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤，Ib期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：耐受性方面，聯(lián)合療法耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性，肺毒性極低；安全性方面，不良事件多數(shù)為1級(jí)或2級(jí)；3級(jí)或以上與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率為23.1%；有效性方面，客觀緩解率為64.3%，疾病控制率為92.9%，并未受過(guò)往免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療及PD-L1表達(dá)所影響，在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的患者中觀察到反應(yīng)。
一線晚期三陰乳腺癌(TNBC)
KN046聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線治療晚期TNBC有效，特別是在PDL1陽(yáng)性的患者中顯示出PFS和初步OS獲益。mPFS數(shù)值顯著優(yōu)于可比試驗(yàn)：mPFS 13.8個(gè)月， mOS尚未達(dá)到，15個(gè)月OS率77.1%；其中2例CR(n=11)。ITT 患者中，mPFS 7.3個(gè)月，mOS尚未達(dá)到，15個(gè)月OS率73.4% (n=27)；DCR高達(dá)96%，ORR 40%(n=25)。
KN046 多納非尼
消化道腫瘤占癌癥發(fā)病率超過(guò)40%，給患者帶來(lái)沉重疾病負(fù)擔(dān)。其中全球肝癌新發(fā)病例達(dá)到84.1萬(wàn)人，位居惡性腫瘤第6位，死亡78.2萬(wàn)人，居于惡性腫瘤第2位；原發(fā)性肝癌在中國(guó)尤其高發(fā)，是第4位常見(jiàn)惡性腫瘤和第2位腫瘤致死病因，肝癌年新發(fā)病例達(dá)到46.6萬(wàn)，死亡42.2萬(wàn)人。總體上中國(guó)肝癌患者預(yù)后差，5年生存率僅12.1%，中晚期肝癌患者5年生存率不到5%。
晚期肝細(xì)胞癌一線治療藥選擇較少，僅有索拉非尼和侖伐替尼。目前用于晚期肝細(xì)胞癌的一線治療的小分子靶向藥十分有限，全球僅有兩款為德國(guó)拜耳公司的索拉非尼和日本衛(wèi)材公司的侖伐替尼，雖然索拉非尼等靶向藥物相較化療更加有效，但在肝細(xì)胞癌中的生存獲益僅為數(shù)月，患者響應(yīng)率低，肝細(xì)胞癌小分子靶向藥市場(chǎng)仍然存在著巨大的未滿足的臨床需求。
多納非尼臨床表現(xiàn)明顯優(yōu)于獲批同類藥物。多納非尼為澤璟制藥自研的口服多靶點(diǎn)、多激酶抑制劑類小分子抗腫瘤藥物，目標(biāo)適應(yīng)癥為肝細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、甲狀腺癌、鼻咽癌等。其中肝癌適應(yīng)癥現(xiàn)已完成III期臨床試驗(yàn)并遞交上市申請(qǐng)。從臨床結(jié)果看，多納非尼治療組的各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)均優(yōu)于索拉非尼組，總生存期為12.1個(gè)月vs 10.3個(gè)月、客觀緩解率為4.6%vs 2.7%、3級(jí)以上不良反應(yīng)率為57.4%低于索拉非尼組的67.5%。多納非尼的總生存期相對(duì)于索拉非尼具有顯著性差異，且多納非尼毒副作用較小，患者耐受度較高。
KN046與多納非尼聯(lián)合用藥發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。公司與澤璟制藥達(dá)成KN046與多納非尼聯(lián)合用藥臨床合作，優(yōu)先開(kāi)展晚期肝細(xì)胞癌(HCC)的聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)并計(jì)劃拓展到其他消化道腫瘤。2020年8月，KN046聯(lián)合多納非尼治療方案獲批臨床。基于KN046和多納非尼優(yōu)異的療效數(shù)據(jù)，以及兩藥廣泛且互補(bǔ)的抗腫瘤機(jī)制，KN046聯(lián)合多納非尼將產(chǎn)生顯著的協(xié)同增效作用。
2.3
現(xiàn)市場(chǎng)暫無(wú)PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體獲批上市。市場(chǎng)上所有針對(duì)CTLA-4及PD-(L)1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑均為單克隆抗體，并無(wú)批準(zhǔn)同時(shí)針對(duì)PD-(L)1和CTLA-4的BsAb。首批抗PD-(L)1/CTLA-4 BsAb預(yù)計(jì)將于2021年在美國(guó)推出、2022年在中國(guó)推出。預(yù)計(jì)中國(guó)2022年抗PD-(L)1/CTLA-4 BsAb的市場(chǎng)規(guī)模將為1億美元，2030年增至29億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為47.5%。預(yù)計(jì)2021年美國(guó)抗PD-(L)1/CTLA-4 BsAb的總市場(chǎng)規(guī)模為5億美元，于2030年將達(dá)到119億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為40.8%。
候選藥物眾多。中國(guó)和美國(guó)的臨床開(kāi)發(fā)有許多抗PD-(L)1/CTLA-4 BsAb候選藥物。中國(guó)已有四種靶向兩個(gè)不同免疫檢查點(diǎn)的BsAb候選藥物，包括三種抗PD-(L)1/CTLA-4 BsAb候選藥物及一種抗PD-1/PD-L1 BsAb候選藥物。同時(shí)，中國(guó)已有兩種PD-(L)1及CTLA-4 抑制劑聯(lián)合療法候選藥物處于III期臨床試驗(yàn)或后期階段。
在美國(guó)，分別有三種抗PD-(L)1/CTLA-4 BsAb候選藥物處于臨床試驗(yàn)或晚期階段，以及四種PD-(L)1及CTLA-4抑制劑聯(lián)合療法候選藥物處于III期臨床試驗(yàn)或晚期階段。且僅有一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)的PD-1抑制劑(Opdivo)和CTLA-4抑制劑(Yervoy)聯(lián)合療法。
3
KN035：蓄勢(shì)待發(fā)臨近上市
3.1
KN035(通用名：恩沃利單抗注射液)是PD-L1單域抗體Fc融合蛋白，是全球第一個(gè)進(jìn)入注冊(cè)臨床試驗(yàn)的皮下注射PD-1/L1抗體。公司就KN035與思路迪醫(yī)藥和先聲藥業(yè)達(dá)成戰(zhàn)略合作，思路迪醫(yī)藥負(fù)責(zé)其腫瘤適應(yīng)癥臨床開(kāi)發(fā)，先聲藥業(yè)負(fù)責(zé)中國(guó)大陸的商業(yè)化推廣。目前正在中國(guó)、美國(guó)和日本進(jìn)行多個(gè)適應(yīng)癥的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)，目標(biāo)適應(yīng)癥為微衛(wèi)星不穩(wěn)定晚期結(jié)直腸癌、胃癌及其他錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷晚期實(shí)體瘤，以及膽管癌、單細(xì)胞癌等，2020年11月就MSI-H/dMMR實(shí)體瘤提交上市申請(qǐng)并已獲得受理，有望成為全球首個(gè)上市的皮下注射PD-1/PD-L1類藥物。
KN035是設(shè)計(jì)和生產(chǎn)多功能抗體的理想構(gòu)建模塊。KN035的作用靶點(diǎn)為PD-L1，通過(guò)高親和力結(jié)合PD-L1分子，并有效阻斷PD-L1與PD-1以及CD80之間的相互作用，使得淋巴細(xì)胞的免疫功能得到正常發(fā)揮。此外，KN035是一種由sdAb和Fc段組成的單特異性抗體。由于sdAb的形式使然，KN035的分子量是完整抗體分子量的一半，使其具有增強(qiáng)的穿透性，同時(shí)具有完整的抗原結(jié)合能力，且Fc-介導(dǎo)的效應(yīng)功能在KN035中削弱，以限制其接觸免疫系統(tǒng)并避免意外的不必要免疫反應(yīng)。
KN035在給藥方式上具有明顯的差異化優(yōu)勢(shì)。與目前已經(jīng)上市和在研的PD-(L)1抗體相比，KN035具有以下優(yōu)勢(shì)：(1)患者依從性更佳、更便利。皮下制劑的給藥速度更快并且可自我注射，對(duì)長(zhǎng)期護(hù)理患者而言更便利，且患者對(duì)治療方案的依從性更佳；(2)患者覆蓋面更廣，可用于無(wú)法使用靜脈注射的患者，如更易發(fā)生靜脈液體過(guò)量導(dǎo)致并發(fā)癥的老年患者、接受高強(qiáng)度化療導(dǎo)致靜脈收縮的患者及接受放射療法后短時(shí)間內(nèi)不適合靜脈給藥的NSCLC/ESCC患者；(3)相對(duì)穩(wěn)定的血漿藥物濃度。由于皮下給藥的性質(zhì)，KN035的血漿藥物濃度相對(duì)穩(wěn)定且并無(wú)太大波動(dòng)。其與靜脈制劑不同的PK特征可能降低患者風(fēng)險(xiǎn)。
KN035臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)于現(xiàn)有同類產(chǎn)品，顯示出潛在優(yōu)勢(shì)。臨床前期研究中對(duì)比PD-L1抑制劑durvalumab得出：(1)更強(qiáng)的T細(xì)胞激活效果。T細(xì)胞激活水平可通過(guò)IFN-γ及IL-2的分泌水平測(cè)量，高分泌水平代表更強(qiáng)的T細(xì)胞激活。對(duì)比PD-L1抑制劑durvalumab，KN035對(duì)IFN-γ及IL-2分泌的刺激效果更好。(2)更強(qiáng)的抗腫瘤功效。以0.1mg/kg、0.3mg/kg及1.0mg/kg劑量水平在小鼠中腹膜內(nèi)注射KN035及durvalumab。與0.3mg/kg及0.1mg/kg的durvalumab相比，KN035顯示出更強(qiáng)的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用。(3)更快的腫瘤滲透。在荷瘤裸鼠內(nèi)注射KN035及durvalumab后，直至注射后52小時(shí)內(nèi)，KN035組的腫瘤放射性信號(hào)始終高于durvalumab組。KN035組在1小時(shí)及2.5小時(shí)的腫瘤放射性信號(hào)在統(tǒng)計(jì)性上顯著高于durvalumab。
3.2
KN035目前在研臨床項(xiàng)目眾多。其中，膽管癌的III期關(guān)鍵性試驗(yàn)正在進(jìn)行中；dMMR/MSI-H實(shí)體腫瘤的II期關(guān)鍵性臨床已在中國(guó)完成，在2020年底基于此實(shí)驗(yàn)結(jié)果遞交上市申請(qǐng)并獲受理，有望2021年成為公司首款獲批上市藥品。
MSI-H/dMMR實(shí)體瘤適用癥療效顯著、具有持久性。KN035單藥治療微衛(wèi)星不穩(wěn)定(MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷(dMMR)晚期實(shí)體瘤的Ⅱ期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)采用單臂開(kāi)放標(biāo)簽設(shè)計(jì)，結(jié)果顯示，總體人群的客觀緩解率為42.7％，結(jié)直腸癌患者、胃癌患者、其他實(shí)體瘤患者的客觀緩解率分別為43.1%、44.4%、40.0%，其中經(jīng)一線治療失敗的結(jié)直腸癌患者ORR達(dá)到62.5%?？傮w人群中位緩解時(shí)間未達(dá)到，12個(gè)月DOR率為92.2%；中位無(wú)疾病進(jìn)展期為11.1個(gè)月；中位OS未達(dá)到，12個(gè)月OS率為74.6%。
KN035顯示出良好的安全性和耐受性。總體人群所有級(jí)別和3~4級(jí)治療相關(guān)不良事件(TRAE)發(fā)生率分別為84.5%和15.5%，沒(méi)有發(fā)生5級(jí)TRAE。最常見(jiàn)的免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率為甲狀腺功能減退(15.5%)和甲亢(11.7%)，未報(bào)道免疫相關(guān)肺炎和結(jié)腸炎。8.7%的患者發(fā)生注射部位反應(yīng)，均為1~2級(jí)。
3.3
公司將KN035的全球商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給思路迪，思路迪積極開(kāi)展了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括NSCLC、胃癌、肝癌等大癌種均在其中，為KN035未來(lái)增長(zhǎng)奠定了基礎(chǔ)。除了思路迪，公司也與Tracon合作在美國(guó)開(kāi)展軟組織肉瘤適應(yīng)癥的臨床，有望打開(kāi)國(guó)際市場(chǎng)。
3.4
PD-L1抑制劑獲批數(shù)量較少。就已獲批上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)看，目前國(guó)際只有三種PD-L1抑制劑，分別為默沙東的阿維魯單抗、阿斯利康的度伐利尤單抗以及羅氏的阿替麗珠單抗。從2019年全球銷售情況看，阿替麗珠單抗上市時(shí)間最早，獲批適應(yīng)癥最多，銷售額最大，占比57%；度伐利尤單抗次之，全球銷售額占比39.6%；阿維魯單抗銷售額占比最小。
PD-L1抑制劑療效顯著。從已上市PD-L1藥物臨床數(shù)據(jù)來(lái)看，在無(wú)進(jìn)展生存(PFS)，總生存期(OS)及安全性方面，PD-L1抑制劑均明顯優(yōu)于化療。在治療非小細(xì)胞肺癌的IMpower110中，阿替利珠單抗組和鉑類化療組的中位無(wú)進(jìn)展生存期對(duì)比是8.1個(gè)月vs 5.0個(gè)月，中位總生存期20.2個(gè)月vs 13.1個(gè)月，單藥療效比化療更強(qiáng)，能讓患者生存期更長(zhǎng)。度伐利尤單抗聯(lián)合化療治療小細(xì)胞肺癌同樣效果顯著，中位總生存期為13.0個(gè)月vs 10.3個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)27%，客觀緩解率為67.9% vs 57.6%，度伐利尤單抗聯(lián)合化療方案有更強(qiáng)的抗腫瘤效果。阿維魯單抗治療尿路上皮癌相比BSC顯著提高患者的生存期，可降低31%的死亡風(fēng)險(xiǎn)。
全球PD-L1在研項(xiàng)目眾多，競(jìng)爭(zhēng)激烈。目前全球共72個(gè)靶向PD-L1的免疫抑制劑在研，其中共有18項(xiàng)處于I期臨床，33項(xiàng)處于臨床前階段。II期和III期臨床多達(dá)21家在研，III期臨床中包括正大天晴、索倫托醫(yī)療、恒瑞醫(yī)藥等知名藥企共同競(jìng)爭(zhēng)。
PD-L1免疫抑制劑國(guó)內(nèi)市場(chǎng)仍有巨大發(fā)展空間。目前國(guó)內(nèi)獲批的PD-L1藥物僅有2種，分別為阿斯利康的度伐利尤單抗和羅氏的阿替麗珠單抗，分別于2019年12月和2020年2月獲批，且獲批適應(yīng)癥相對(duì)較少。公司KN035于2020年11月在中國(guó)申報(bào)上市，有望成為國(guó)內(nèi)生產(chǎn)的首個(gè)PD-L1藥物。同期基石藥業(yè)的PD-L1單克隆抗體舒格利單抗就非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥申報(bào)上市。
從國(guó)內(nèi)PD-L1在研項(xiàng)目看，目前I期臨床項(xiàng)目共21個(gè)，臨床前階段項(xiàng)目共有15個(gè)。III期臨床項(xiàng)目中包括已在國(guó)際市場(chǎng)上市的阿維魯單抗，開(kāi)展非小細(xì)胞肺癌、實(shí)體瘤、食管鱗癌等適應(yīng)癥的臨床研究，此外還有索倫托醫(yī)療、冠科美博、恒瑞醫(yī)藥等共同競(jìng)爭(zhēng)。從在研適應(yīng)癥來(lái)看，非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)最為激烈。
皮下注射PD-L1抗體有望迅速搶占市場(chǎng)。目前獲批的所有PD-(L)1抑制劑均需靜脈給藥。然而，靜脈制劑可能會(huì)導(dǎo)致不方便、血管通路受限而無(wú)法使用靜脈制劑、高血漿藥物濃度等問(wèn)題。相比之下，PD-L1抑制劑的皮下制劑可應(yīng)用于不適合靜脈注射的患者，并且大大降低整體醫(yī)療費(fèi)用。根據(jù)灼識(shí)咨詢報(bào)告，就赫賽汀而言，患者進(jìn)行皮下注射給藥的管理成本較靜脈給藥節(jié)省約30%-65%。皮下給藥將提高患者的接受度，預(yù)計(jì)皮下制劑將在所有該等抑制劑銷售中將有望占據(jù)可觀市場(chǎng)份額。
4
KN026:精準(zhǔn)把握獲批療法治療盲區(qū)
4.1
KN026是公司采用具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)Fc異二聚體平臺(tái)技術(shù)(CRIB)開(kāi)發(fā)的抗HER2雙特異性抗體，核心適應(yīng)癥為HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤。KN026可同時(shí)結(jié)合HER2的兩個(gè)非重疊表位，導(dǎo)致雙HER2信號(hào)阻斷，達(dá)到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗單用及聯(lián)用的效果，同時(shí)增強(qiáng)多個(gè)HER2受體結(jié)合，更高效結(jié)合HER2尤其是在HER2中低表達(dá)。并且KN026保留了完整的Fc-介導(dǎo)的效應(yīng)功能，能夠募集免疫細(xì)胞來(lái)破壞HER2過(guò)度表達(dá)靶細(xì)胞
4.2
從所處階段看，KN026在研項(xiàng)目均為I/II期臨床，其中進(jìn)展最快的是單藥后線治療HER2陽(yáng)性/低表達(dá)晚期胃癌/胃食管結(jié)合部癌(NCT03925974)和聯(lián)合多西他賽一線治療HER2低表達(dá)晚期乳腺癌(NCT04165993)，預(yù)計(jì)2023年有望完成首個(gè)適應(yīng)癥上市申請(qǐng)?zhí)峤?。從用藥方案看，在研?xiàng)目以單藥治療為主，聯(lián)合治療主要是與KN046聯(lián)合用藥治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤的II期臨床。
KN026對(duì)之前使用過(guò)標(biāo)準(zhǔn)HER-2療法后進(jìn)展的病人顯示出優(yōu)異的抗腫瘤效果。在KN026治療HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的II期臨床結(jié)果中，推薦劑量的客觀緩解率為32.14%，疾病控制率為76.79%，優(yōu)于其他劑量表現(xiàn)。安全性方面，KN026耐受性良好，未出現(xiàn)劑量限制性毒性，49名(79%)患者出現(xiàn)治療相關(guān)不良事件，4名(6.5%)患者經(jīng)歷4項(xiàng)3級(jí)治療相關(guān)不良事件(高血壓、輸液相關(guān)反應(yīng)、轉(zhuǎn)氨酶升高及室性心律失常)。
較同類藥物臨床表現(xiàn)更佳。將KN026與曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗、ZW25臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行非頭對(duì)頭對(duì)比可以得出，在針對(duì)HER2陽(yáng)性乳腺癌的適應(yīng)癥治療上，KN026與ZW25的客觀緩解率相差不大，且高于聯(lián)合治療組的客觀緩解率；在腫瘤控制上，KN026遠(yuǎn)高于其他兩者的疾病控制率，DCR分別為76.79%vs 50%vs 50%，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為5.5個(gè)月長(zhǎng)于ZW25；不良反應(yīng)上，KN026的不良反應(yīng)相對(duì)較少，安全性更高。
KN046 KN026用于治療HER2陽(yáng)性實(shí)體瘤值得期待。在先前HER2和/或免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療失敗的10例患者中觀察到反應(yīng)，客觀緩解率(ORR)為64.3%，疾病控制率(DCR)為92.9% (n=14)。
對(duì)HER2高表達(dá)癌癥的效力更好。在針對(duì)HER2高NSCLC的體內(nèi)研究中，在移植到小鼠中的人體HER2高NSCLC Calu-3細(xì)胞中注射KN026或曲妥珠單抗加帕妥珠單抗組合，結(jié)果顯示，在以總摩爾質(zhì)量計(jì)的相同藥物濃度下，相對(duì)于組合療法，KN026在4/2 mg/kg劑量水平下的腫瘤生長(zhǎng)抑制率更高，且腫瘤抑制效果相當(dāng)于二倍高劑量水平的組合療法。在針對(duì)不同HER2高表達(dá)癌癥的體外研究中，針對(duì)14種HER2高癌細(xì)胞系的體外細(xì)胞,KN026均表現(xiàn)出與組合療法相當(dāng)或更強(qiáng)的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用，其中兩種乳腺癌細(xì)胞系和兩種肺癌細(xì)胞系的差異顯著(p<0.05)。
對(duì)HER2低表達(dá)癌癥具有抑制活性，填補(bǔ)現(xiàn)有療法缺陷。目前世界上并無(wú)獲批準(zhǔn)的抗HER2 BsAb，唯一獲批準(zhǔn)的雙重阻斷HER2信號(hào)療法是曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗及化療。盡管這種聯(lián)合療法對(duì)HER2高表達(dá)癌癥呈現(xiàn)出療效，但其可治療的癌癥適應(yīng)證有限且對(duì)HER2低表達(dá)及HER2中表達(dá)癌癥無(wú)效。對(duì)于具有低或中等表達(dá)水平的HER2癌癥，KN026顯示出對(duì)HER2低NSCLC NCI-H522細(xì)胞系的劑量依賴性腫瘤生長(zhǎng)抑制。通過(guò)在小鼠皮下接種NCI-H522腫瘤細(xì)胞并分組注射不同濃度的KN026，可以得到，在第24天至第49天期間，30/15 mg/kg和10/5 mg/kg的KN026顯著降低腫瘤體積。
4.3
HER2蛋白過(guò)度表達(dá)在多種惡性腫瘤的進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，尤其是胃癌、乳腺癌、食道癌。HER2是癌癥治療的有效分子靶向藥物，參考免疫組織化學(xué)染色法或熒光原位雜交標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤中HER2的過(guò)度表達(dá)水平可分為HER2高水平、HER2中間水平和HER2低水平。發(fā)生HER2高表達(dá)的癌癥預(yù)計(jì)對(duì)抗HER2單抗最敏感。從HER2高表達(dá)發(fā)病率看，食道癌和子宮內(nèi)膜癌HER2高表達(dá)發(fā)病率最高；從患病人數(shù)看，胃癌、乳腺癌、食道癌HER2高表達(dá)患病人數(shù)大幅高于其他癌癥。
中美市場(chǎng)具有巨大的滲透空間，預(yù)測(cè)實(shí)現(xiàn)高速度增長(zhǎng)。中國(guó)2018年抗HER2 BsAb的估計(jì)目標(biāo)患者總?cè)藬?shù)約40萬(wàn)人，美國(guó)抗HER2 BsAb的目標(biāo)患者總?cè)藬?shù)約為20萬(wàn)人，HER2高表達(dá)的乳腺癌和胃癌為主要病癥?；谀繕?biāo)患病人群數(shù)量擴(kuò)大和高發(fā)病率，抗HER2藥物存在巨大的市場(chǎng)潛力。2023年，中國(guó)的抗HER2 BsAb市場(chǎng)的總規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)到1億美元，并將于2030年進(jìn)一步增至12億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為46.6%。美國(guó)的抗HER2 BsAb市場(chǎng)的總規(guī)模預(yù)計(jì)從2022年的2億美元增至2030年的41億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為42%。
多因素驅(qū)動(dòng)抗HER2 BsAb市場(chǎng)快速發(fā)展。(1)適應(yīng)癥擴(kuò)大驅(qū)動(dòng)。目前的抗HER2單抗僅經(jīng)批準(zhǔn)用于HER2高表達(dá)乳腺癌和胃/胃食管結(jié)合部癌，多種HER2高表達(dá)高發(fā)病率癌癥類型如子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、尿路上皮癌尚未獲批，存在大量未滿足需求。(2)聯(lián)合療法驅(qū)動(dòng)。單一藥物很難滅活腫瘤細(xì)胞上大量的HER2蛋白，聯(lián)合療法可明顯改善總生存獲益，美國(guó)現(xiàn)約有57%的抗HER2 BsAb臨床試驗(yàn)采用聯(lián)合療法。(3)未開(kāi)發(fā)的HER2中低表達(dá)水平癌癥需求驅(qū)動(dòng)。具有HER2中低表達(dá)水平的約66%的乳腺癌患者和24%的胃癌患者不適合當(dāng)前獲批的HER2靶向療法，抗HER2 BsAb較抗HER2腫瘤單抗具有更好的安全特性和耐受性，有可能治療具有HER2中低表達(dá)水平癌癥。
市場(chǎng)上尚無(wú)經(jīng)批準(zhǔn)的HER2 BsAb。目前全球市場(chǎng)上有七種經(jīng)批準(zhǔn)的抗HER2藥物，其中曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、恩美曲妥珠單抗、伊尼妥單抗已在中國(guó)獲批上市。曲妥珠單抗和帕妥珠單抗上市時(shí)間最早，現(xiàn)上市抗HER2藥物中有12個(gè)為曲妥珠單抗的仿制藥。曲妥珠單抗目前在全球銷售市場(chǎng)占據(jù)主導(dǎo)地位，2019年實(shí)現(xiàn)銷售額60.39億瑞士法郎，遠(yuǎn)超其他同類藥物。
在研HER2 BsAb基本均處于臨床前中期。國(guó)際在研的HER2 BsAb候選藥物包括抗HER2雙特異性抗體、抗HER2/CD3雙特異性抗體和抗HER2/HER3雙特異性抗體，且大多處于I期臨床或II期臨床階段，乳腺癌和胃/胃食管交界處癌為在研項(xiàng)目主要聚焦的適應(yīng)癥。其中，公司的KN026和Zymeworks的ZW25均為抗HER2雙特異性抗體，針對(duì)適應(yīng)癥相同，KN026與之形成直接競(jìng)爭(zhēng)。
國(guó)內(nèi)在研HER2 BsAb候選藥物較少。目前國(guó)內(nèi)處于二期臨床的僅有百濟(jì)神州和康寧杰瑞兩家公司。KN026的胃癌、胃食管交界處癌、乳腺癌均處于臨床II期，有望于2023年提交第一次上市申請(qǐng)，成為國(guó)內(nèi)上市的首個(gè)HER2 BsAb，彌補(bǔ)市場(chǎng)空白。
5
KN019：市場(chǎng)需求增長(zhǎng)迅速
5.1
KN019具有有效抑制免疫反應(yīng)的潛力。KN019是一種基于CTLA-4的免疫抑制劑融合蛋白，和已上市的貝拉西普具有相同的氨基酸序，開(kāi)發(fā)用于腎移植排斥反應(yīng)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性適應(yīng)癥的預(yù)防與治療，目前正在中國(guó)進(jìn)行II期臨床。腫瘤治療可能誘發(fā)免疫疾病，KN019將開(kāi)發(fā)成一種腫瘤治療尤其是腫瘤免疫治療的支持療法，通過(guò)抑制T細(xì)胞活化減少腫瘤治療產(chǎn)生的副作用。與在免疫應(yīng)答晚期起作用的若干免疫抑制藥物相比，KN019在T細(xì)胞活化早期階段起作用，因此可以減少不必要的免疫反應(yīng)，具有降低脫靶副作用和免疫抑制的潛力。
通過(guò)阻斷T細(xì)胞應(yīng)答途徑發(fā)揮作用的機(jī)制。免疫應(yīng)答的刺激需要通過(guò)APC上的B7與T細(xì)胞上的CD28的結(jié)合來(lái)參與信號(hào)傳導(dǎo)，CTLA-4在結(jié)合B7方面可與CD28抗衡。B7受體與CTLA-4的結(jié)合產(chǎn)生對(duì)T細(xì)胞的抑制信號(hào)。KN019通過(guò)阻斷B7受體與CD28的特異性相互作用，從而防止過(guò)度激活免疫系統(tǒng)。
相比同類競(jìng)品，KN019優(yōu)勢(shì)明顯。KN019在T細(xì)胞活化早期階段起作用，并能夠有效地整體減少T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。與廣譜免疫抑制劑不同，KN019專門抑制免疫檢查點(diǎn)抑制劑所激活的CD28-B7途徑，從而借助有限脫靶效應(yīng)抵消免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的不良免疫失調(diào)。貝拉西普療效顯著，較環(huán)孢素治療組有更高的長(zhǎng)期生存率和移植物存活率，鑒于KN019與貝拉西普序列一樣，預(yù)計(jì)KN019可達(dá)到與貝拉西普相當(dāng)?shù)陌踩约肮πА?/span>
5.2
KN019的II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。目前I期臨床試驗(yàn)已經(jīng)結(jié)束，II期臨床試驗(yàn)主要研究活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和甲氨蝶呤治療無(wú)效的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。公司還計(jì)劃研究KN019在降低腫瘤免疫帶來(lái)的副作用方面的臨床應(yīng)用。
KN019表現(xiàn)出良好的安全性、耐受性和PK特征。KN019的I期臨床結(jié)果顯示，9名(33.3%)受試者經(jīng)歷了17種與藥物相關(guān)的不良事件，其中所有受試者均為1級(jí)。最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良事件為咳嗽、尿中白細(xì)胞陽(yáng)性及頭疼，未報(bào)告嚴(yán)重不良事件，且未觀察到不良事件數(shù)量與劑量遞增之間存在關(guān)系。在PK分析中，B7的結(jié)合抑制為50%，且在2mg/kg-20mg/kg之間的劑量水平中觀察到線性PK，表明KN019的PK特征屬劑量成比例性，PK特征良好。
5.3
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患病人數(shù)逐年遞增。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種慢性全身炎癥性自身免疫性疾病，其特征為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬和變形。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率約為中國(guó)總?cè)丝诘?/span>0.4%。2018年，中國(guó)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者人數(shù)達(dá)到587.8萬(wàn)人，預(yù)計(jì)2030年將進(jìn)一步增加到640.9萬(wàn)人。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并給患者帶來(lái)巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。
現(xiàn)有療法市場(chǎng)規(guī)模擴(kuò)張迅速，但治療存在缺陷。TNF-α抑制劑是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療中最常用的生物制劑，用于抑制身體對(duì)TNF-α的自然反應(yīng)。目前中國(guó)已有多種獲批的TNF-α抑制劑，市場(chǎng)規(guī)模增速明顯。用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的TNF-α抑制劑市場(chǎng)規(guī)模從2013年的0.63億美元強(qiáng)勁增長(zhǎng)至2018年的1億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為8.6%，預(yù)計(jì)2030年達(dá)到5億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為14.3%。
若干患者在使用TNF-α抑制劑后反應(yīng)不充分或出現(xiàn)抗藥性。約10%-30%的患者對(duì)TNF-α抑制劑完全無(wú)反應(yīng)，約23%-46%的患者隨時(shí)間推移失去反應(yīng)，導(dǎo)致約50%接受TNF-α抑制劑治療的患者發(fā)展為TNF-α難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，這為KN019等替代療法提供發(fā)展空間。
目前全球有兩種獲批的CTLA-4-Fc融合蛋白，分別為BMS的貝拉西普及阿巴西普，中國(guó)只有阿巴西普獲批上市。阿巴西普目前獲批準(zhǔn)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、特發(fā)性關(guān)節(jié)炎及銀屑病關(guān)節(jié)炎。貝拉西普是阿巴西普的改進(jìn)版本，獲批準(zhǔn)用于腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)的預(yù)防。
貝拉西普用于二線以上治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一項(xiàng)二期臨床研究顯示，分別注射阿巴西普、貝拉西普、安慰劑后第85天的ACR20應(yīng)答率(符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)20%改善標(biāo)準(zhǔn)的患者比例)為53%、61%、31%，三種藥物高劑量組的停藥比例分別為19%、3%、31%。KN019是中國(guó)唯一與貝拉西普氨基酸序列相同的CTLA-4-Fc融合蛋白候選藥物，因此預(yù)期在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療上較阿巴西普具有更好的療效及安全性。
在研項(xiàng)目較少，存在明顯的技術(shù)壁壘。由于融合蛋白結(jié)構(gòu)中復(fù)雜的糖基化，確保CTLA-4-Fc融合蛋白各批次的蛋白質(zhì)量保持一致十分困難，因此全球在研同類藥品數(shù)量較少，且均處于研發(fā)初期階段。在中國(guó)CTLA-4-Fc融合蛋白在研項(xiàng)目中，只有公司的KN019和三生國(guó)健的益來(lái)瑞(阿巴西普的類似藥)，且KN019研發(fā)進(jìn)度更快。到目前為止，全球還沒(méi)有其他公司能夠開(kāi)發(fā)出貝拉西普生物類似藥，KN019生產(chǎn)得率高，蛋白的一級(jí)結(jié)構(gòu)、高級(jí)結(jié)構(gòu)和翻譯后修飾與原研藥高度相似，藥理毒理研究結(jié)果也與原研藥高度一致，有望成為貝拉西普的首個(gè)生物類似藥。
6
盈利預(yù)測(cè)
主要假設(shè)：
1、KN035的MSI-H或dMMR實(shí)體瘤適應(yīng)癥已提交NDA，假設(shè)于今年順利獲批上市并產(chǎn)生銷售收入，膽管癌適應(yīng)癥于今年完成三期臨床，2022年獲批上市；
2、KN046的NSCLC和胸腺癌適應(yīng)癥于2022年完成注冊(cè)性臨床，2023年上市；
3、KN026的胃癌/胃食管結(jié)合部癌和乳腺癌的臨床試驗(yàn)現(xiàn)在均處于二期，假設(shè)順利完成臨床試驗(yàn)并于2023年上市；
4、KN019假設(shè)順利完成臨床試驗(yàn)并于2023年上市。根據(jù)我們預(yù)測(cè)，目前后期在研產(chǎn)品在2030年的銷售額約為73億元。
預(yù)測(cè)與估值：根據(jù)以上收入預(yù)測(cè)，公司在2021-2023年收入為0.2/2.2/6.2億元人民幣。由于2021年是公司產(chǎn)品上市第一年，建立新的銷售推廣團(tuán)隊(duì)需要投入資金，且公司仍將持續(xù)投入研發(fā)，所以預(yù)計(jì)公司在未來(lái)幾年里可能仍處于虧損狀態(tài)。預(yù)計(jì)預(yù)計(jì)2021-2023年凈利潤(rùn)為-8.0/-8.0/-6.3億元人民幣。
7
風(fēng)險(xiǎn)提示
1)在研品種上市申請(qǐng)無(wú)法如期取得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)；
2)在研品種上市后未來(lái)不能進(jìn)入醫(yī)保的風(fēng)險(xiǎn)；
3)新藥研發(fā)進(jìn)度不及預(yù)期或研發(fā)失敗。
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