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作者 | 辰公子

文章來源 | 藥時(shí)代公眾號(hào)

封面圖來源 | pixabay

2022年12月9日，吉利德旗下Kite公司與Arcellx達(dá)成協(xié)議，以2.25億美元首付款、最高39億美元里程碑，總交易金額41.25億美元的代價(jià)，獲得了與其共同開發(fā)BCMA CAR-T產(chǎn)品CART-ddBCMA的資格。

對(duì)于一款仍在進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，這樣的價(jià)格不算低，吉利德愿意接受這份合同，是因?yàn)樵摦a(chǎn)品的早期數(shù)據(jù)非常“炸裂”，有望成為西達(dá)基奧侖賽最強(qiáng)競爭對(duì)手。

可令人意想不到的是，關(guān)鍵2期臨床研究iMMagine-1被FDA叫停，因?yàn)橐幻颊咄辉馑劳觥?/strong>

Arcellx表示正在與FDA積極合作修改協(xié)議，在此期間，F(xiàn)DA同意Arcellx繼續(xù)為經(jīng)歷過淋巴細(xì)胞清除的患者給藥。

據(jù)Arcellx披露，患者死亡的原因可能是橋接治療的缺陷。但拋開治療方案的選擇，更深層次的原因可能是過于高難度的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。吉利德/Arcellx或許想要通過入組更多更難治的患者，獲得質(zhì)量更高的臨床數(shù)據(jù)，以期更快獲批，不過現(xiàn)在卻適得其反。

因?yàn)闊o論如何，這款產(chǎn)品的上市時(shí)間都要推后了......

100%ORR的BCMA CAR-T

BCMA是治療多發(fā)性骨髓瘤的靶點(diǎn)，是多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞系上最具選擇性表達(dá)的受體，因此BCMA CAR-T針對(duì)的適應(yīng)癥基本都集中在多發(fā)性骨髓瘤（MM）上。

多發(fā)性骨髓瘤是個(gè)很麻煩的病，大部分腫瘤好歹還有治愈的可能和路徑，而多發(fā)性骨髓瘤則在定義上就是不可治愈的惡性血液瘤，復(fù)發(fā)率和多線復(fù)發(fā)率高，容易產(chǎn)生耐藥，每次復(fù)發(fā)都比之前更難治。

所以每一種治療多發(fā)性骨髓瘤的新藥都有重要意義，CAR-T尤甚，因?yàn)檫@種療法直接就是奔著最末線治療去的，且有著驚人的療效。

截止目前，全球范圍內(nèi)上市的BCMA CAR-T依然只有兩款：傳奇/強(qiáng)生的西達(dá)基奧侖賽和BMS/藍(lán)鳥的Abecma。

西達(dá)基奧侖賽比Abecma上市晚，但各項(xiàng)數(shù)據(jù)上也都更強(qiáng)，是中國創(chuàng)新藥出海的典范，銷售額增長迅速。

而Arcellx的CART-ddBCMA在早期臨床上絲毫不遜色西達(dá)基奧侖賽，甚至還以100%的ORR率略勝一籌。

Arcellx非常貼心的把表格做好了，不用我們?cè)偃フ怼?/p>

LEGEND-2和CARTITUDE-1分別是西達(dá)基奧侖賽的兩項(xiàng)早期臨床試驗(yàn)，當(dāng)初這兩項(xiàng)臨床數(shù)據(jù)公布的時(shí)候，已經(jīng)是激起了業(yè)界的巨大反響。

不過CART-ddBCMA看上去效果要更好，除了CARTITUDE-1試驗(yàn)24個(gè)月隨訪時(shí)的CR率要領(lǐng)先一些外，其余的數(shù)據(jù)都是CART-ddBCMA更優(yōu)。

另外，不能忽視的一點(diǎn)是入組患者的性質(zhì)。CARTITUDE-1試驗(yàn)里三重耐藥和五重耐藥患者的比例分別為88%和42%，而CART-ddBCMA則把這兩類患者的比例提到了100%和68%。

這意味著，CART-ddBCMA在早期試驗(yàn)里選擇了更難治的患者，并取得了更好的治療數(shù)據(jù)。

這種迎難而上的態(tài)度，不僅把自己的自信展現(xiàn)了出來，也傳遞給了旁觀者們。

2022年2月14日，Arcellx在納斯達(dá)克IPO上市，募資金額高達(dá)1.423億美元，當(dāng)年12月又獲得了吉利德的青睞，直接獲得2.25億美元首付和1億美元股權(quán)投資，以及未來在美國本土55分賬的權(quán)益。

但如果Arcellx將這種自信延續(xù)了下去，是否會(huì)成為現(xiàn)在遇挫的原因呢？

患者死亡，是否與試驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān)？

根據(jù)Arcellx原本的計(jì)劃，在這個(gè)2期臨床試驗(yàn)iMMagine-1結(jié)束后，會(huì)嘗試向FDA遞交BLA申請(qǐng)。解讀一下就是：全力以赴，2期當(dāng)3期做，爭取加速獲批。

為此，Arcellx很有可能延續(xù)1期臨床時(shí)的“高難度”策略，我們可以在clinicaltrials上公開的臨床試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)里看到一些痕跡。

為了更清晰地看到Arcellx的試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)，我們把西達(dá)基奧侖賽的3期臨床試驗(yàn)CARTITUDE-4的入組標(biāo)準(zhǔn)也拿來一并比較。

有一些不在同一緯度的入組標(biāo)準(zhǔn)并未作比較，這里僅挑選了部分可以對(duì)比的標(biāo)準(zhǔn)?？梢钥闯?，Arcellx的目的比較明確，就是要挑病情更惡劣的患者入組。

這樣做當(dāng)然有道理。一方面是為了出成績，另一方面也是對(duì)產(chǎn)品和技術(shù)有自信。

傳統(tǒng)的細(xì)胞治療方案大多使用基于生物的單鏈可變片段（scFv）結(jié)合域，往往只對(duì)有限的部分患者有益，還常常導(dǎo)致高毒性，并且在可治療適應(yīng)癥中的適用性狹窄。

Arcellx通過設(shè)計(jì)一類新的D-Domain驅(qū)動(dòng)的自體和同種異體CAR-T細(xì)胞來克服這些限制，其中就包括經(jīng)典的單次輸注CAR-T（稱為ddCARs）

據(jù)Arcellx介紹，D-Domain是一種小型、穩(wěn)定、全合成的接合劑，具有疏水核。當(dāng)用于CARs時(shí)，其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)可能實(shí)現(xiàn)更高的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、更高細(xì)胞表面表達(dá)和更低的強(qiáng)直信號(hào)傳導(dǎo)，其設(shè)計(jì)目的是提高靶標(biāo)特異性，同時(shí)增強(qiáng)結(jié)合親和力。

ddCAR由一個(gè)與傳統(tǒng)CAR相似的細(xì)胞內(nèi)T細(xì)胞信號(hào)域與D-Domain組成，D-Domain作為胞外抗原結(jié)合區(qū)。即通過采用新型合成結(jié)合骨架D-Domain，取代CAR-T中的scFv作為抗原結(jié)合域。 

在CART-ddBCMA的1期臨床試驗(yàn)里，沒有發(fā)現(xiàn)3級(jí)及以上的CRS病例，只有1例3級(jí)的ICANS 事件，也無遲發(fā)性神經(jīng)毒性事件或帕金森癥狀，未觀察到組織靶向毒性，安全性良好。

可是即便技術(shù)上有優(yōu)勢(shì)，也并不能完全決定臨床試驗(yàn)中患者的生存情況，不確定性因素很多，尤其是對(duì)惡性患者來說。

Arcellx對(duì)此次患者死亡給出的原因之一——橋接治療，就是個(gè)不確定因素。

由于CAR-T細(xì)胞療法高度個(gè)性化、定制化，患者確定接受治療后也需要3~4個(gè)星期的時(shí)間制備。在這段時(shí)間里，為防止疾病惡化，患者便需要接受橋接治療。

由于橋接治療是一種臨時(shí)性質(zhì)的治療，并無標(biāo)準(zhǔn)化方法，完全取決于患者的治療史，先前治療的毒性程度和耐藥程度，有無特定的合并癥，腫瘤的負(fù)荷量，以及CAR-T細(xì)胞輸注的預(yù)期時(shí)間等諸多因素，具有顯著個(gè)體化的傾向。

倘若，正式因?yàn)锳rcellx選擇了惡性程度更高、死亡風(fēng)險(xiǎn)更大的患者，引來了監(jiān)管機(jī)構(gòu)的管控。那這次冒險(xiǎn)，也不知道是否得不償失。

結(jié)語

故事講到這里，正常的思路應(yīng)該是思考Arcellx遇挫的原因并引以為戒，以認(rèn)識(shí)到由于臨床試驗(yàn)存在巨大的不確定因素，過于冒險(xiǎn)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能需要三思而后行。

但我卻并不這樣認(rèn)為。

如果對(duì)自己的產(chǎn)品優(yōu)勢(shì)有明確的自信，或許就該做這樣高難度的試驗(yàn)，無論是選擇更惡性的患者，還是去做抱著“不成功、便成仁”的心態(tài)去做頭對(duì)頭試驗(yàn)。

“迎難而上”是與“創(chuàng)新”相伴同行的品質(zhì)，我們不可能要求企業(yè)在追求創(chuàng)新的同時(shí)，還能做到保守研發(fā)。

Arcellx是一個(gè)倒霉的例子，但并不是一個(gè)失敗的例子，吉利德早在去年就已經(jīng)為他們可能面臨的挑戰(zhàn)預(yù)先買了單。

在眾多CAR-T療法的開發(fā)過程中，患者死亡的情況不是第一次發(fā)生。JUNO、Kite、bluebird等CAR-T先驅(qū)都在產(chǎn)品開發(fā)過程中遭遇了患者死亡，也都被FDA叫停了臨床試驗(yàn)。

但他們現(xiàn)在都是成功的CAR-T細(xì)胞療法公司，為無數(shù)患者帶去了生的希望。

鼓勵(lì)創(chuàng)新，同時(shí)對(duì)鼓勵(lì)出來的創(chuàng)新帶來的代價(jià)有所預(yù)期，有所準(zhǔn)備，有所承擔(dān)。這樣，便會(huì)有更多的人接受到鼓勵(lì)。