1例仍在經(jīng)紀公司負責(zé)投資的72歲男性，在其妻子的催促下，因近2年來記憶困難逐漸加重而就診?？蛻魧λ紶柕氖洷硎緭?dān)憂。他的妻子報告，他經(jīng)常重復(fù)有關(guān)社交約會的問題，并且在她指出這個問題時發(fā)怒。體檢結(jié)果正常，但該病人對記住一篇小故事的一些要素以及添加少量變化有困難。他的簡易精神狀態(tài)量表評分為28分（共30分），表明有輕度認知功能損害1。醫(yī)師懷疑他患有早期阿爾茨海默病。應(yīng)如何進一步評估和治療該病人?
臨床問題
阿爾茨海默病是西方社會最常見的癡呆原因，據(jù)估計累及美國500萬人和全世界1700萬人2。全世界的年發(fā)病率從60~70歲人群中的1%升至≥85歲者的6%~8%3。在活到≥80歲者并非罕見的國家中，該年齡組患有阿爾茨海默病者的比率目前接近30%，并且預(yù)計會繼續(xù)明顯升高4。該病發(fā)病隱匿，臨床表現(xiàn)在幾年內(nèi)將從輕度記憶損害進展為嚴重的認知功能喪失。一種過渡狀態(tài)，被稱為輕度認知損害，經(jīng)常先于阿爾茨海默病的最早臨床表現(xiàn)出現(xiàn)5。阿爾茨海默病的病程不可避免地進展，并且以精神障礙和功能性無能及死亡而告終。有時出現(xiàn)平臺期，即認知損害程度穩(wěn)定1或2年，但此后通常繼續(xù)進展。
不能記住最近獲得的信息通常是最初的癥狀，而對遠期事件的記憶相對不受影響，直到進入較晚些時候。隨著疾病的進展，可發(fā)生不同程度的其他認知領(lǐng)域（例如語言、抽象推理和執(zhí)行功能或決策制定）的損害，并且通常伴有工作時或在社交場合下或家庭活動中的困難。心境和情感的改變經(jīng)常伴隨著記憶力下降6。妄想和精神病行為通常不是患者就診時的體征，但可在病程中的任何時間發(fā)生7。在癡呆初期發(fā)生的精神病提示是其他診斷，例如路易體癡呆（dementia with Lewy bodies）。
尸檢時，阿爾茨海默病患者腦部最常見的病理學(xué)特征包括：在彌漫性斑塊中以及在含有變性神經(jīng)元成分的斑塊（稱神經(jīng)炎性斑）中，有細胞外β-淀粉樣蛋白8。細胞內(nèi)改變包括高度磷酸化的tau蛋白（一種微管組裝蛋白）沉積，以神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形式出現(xiàn)。這些病理損害首先出現(xiàn)在海馬的內(nèi)嗅區(qū)，然后逐漸擴大。隨著時間的推移，神經(jīng)元和突觸廣泛喪失。導(dǎo)致上述改變的病理機制還未被了解。
癡呆家族史是阿爾茨海默病研究報告中出現(xiàn)最一致的危險因素之一3。在有常染色體顯性遺傳阿爾茨海默病的家族中，極少數(shù)病例在30~50歲期間發(fā)病。這些病例中約半數(shù)起因于編碼淀粉樣前體蛋白、早老素1或早老素2基因的突變9。對這些突變基因的研究已引出以下論斷：阿爾茨海默病由β-淀粉樣肽的產(chǎn)生和聚集（隨后形成神經(jīng)炎性斑）引起。雖然有數(shù)百個家族攜帶上述突變，但他們僅占不到1%的病例。
晚發(fā)型疾病患者的一級親屬，終生出現(xiàn)該病的預(yù)期危險幾乎加倍。雙胎都罹患該病的現(xiàn)象在單卵雙胎中比在雙卵雙胎中更常見10。其家族中有多個晚發(fā)型阿爾茨海默病成員的人，發(fā)生癡呆的危險增加，但病例分布極少符合孟德爾遺傳（定律）。
編碼載脂蛋白（APOE）ε4的遺傳變異體，是唯一公認的與晚發(fā)型阿爾茨海默病相關(guān)的突變11。與APOE ε4等位基因相關(guān)的危險在60 ~ 80歲期間達到高峰。與缺乏APOE ε4等位基因相比，存在一個這種等位基因與該病的終生發(fā)病危險翻倍或增加2倍相關(guān)，并且存在2個拷貝與危險增加≥4倍有關(guān)。有研究報告，阿爾茨海默病與分揀蛋白相關(guān)受體1（sortilin-related receptor 1，SORL1）12、簇連蛋白（clusterin）、磷脂酰肌醇—結(jié)合網(wǎng)格蛋白組裝蛋白（phosphatidylinositol-binding clathrin assembly protein），以及一種補體成分（3b/4b）受體的變異之間存在相關(guān)性13,14，但這些相關(guān)性背后的潛在機制仍不確定。
策略和證據(jù)
記憶力損害通常是阿爾茨海默病的最早征象之一，但難以記起朋友的名字或近期事件也常見于正常的老年人。臨床醫(yī)師因此面臨著區(qū)分正常衰老與早期阿爾茨海默病的困難。輕度認知損害是一種中間狀態(tài)，在這種情況下，人們的記憶問題多于相應(yīng)年齡的正常記憶問題，但他們的癥狀不如阿爾茨海默病的癥狀那么嚴重，而且他們沒有功能損害5。有輕度認知損害人群中的阿爾茨海默病發(fā)生率遠高于正常衰老者。確定病人何時已達到極早期阿爾茨海默病并不容易，特別是因為有可能存在臨床前期阿爾茨海默病，在這種情況下，老年斑、神經(jīng)炎性斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)（物）的數(shù)量，足以滿足標準阿爾茨海默病的神經(jīng)病理學(xué)標準，但缺乏明顯的癡呆癥狀或體征15。其他的記憶損害原因也必須予以考慮，如腦血管病、腦積水、甲狀腺功能低下、維生素B12缺乏、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，與人類免疫缺陷病毒（HIV）感染相關(guān)的認知障礙，處方藥物的不良反應(yīng)，物質(zhì)濫用以及癌癥。
言語記憶和執(zhí)行功能的明顯下降（如不能執(zhí)行連續(xù)任務(wù)），通常發(fā)生在阿爾茨海默病發(fā)病時，但在沒有進行正規(guī)神經(jīng)精神測試的情況下，有可能難以證實（圖1）。日?；顒拥莫毩⑿韵陆担ń?jīng)常由患者的家人覺察出來）是該病最強的預(yù)測因素之一16。功能狀態(tài)可通過臨床癡呆評定（CDR）量表測定，該量表在0 ~ 3分的范圍內(nèi)對認知行為表現(xiàn)和功能行為表現(xiàn)進行評估，得分越高表示損害的嚴重度越大17。這項評估需要側(cè)面收集有關(guān)病人自理能力的信息，但可以在初級醫(yī)療機構(gòu)中進行，而且對于還未準備好使用正規(guī)神經(jīng)精神測試的臨床醫(yī)師特別有用。該項評估需要進行30 ~ 45分鐘，相關(guān)培訓(xùn)在線提供（其他詳細情況可從補充附錄中獲取，其與本文的全文見NEJM.org。）。在一項涉及沒有癡呆的社區(qū)志愿者的研究中，CDR評分是阿爾茨海默病最強的預(yù)測因素，基于CDR的功能評定量表得分，在臨床條件下可有效發(fā)現(xiàn)早期阿爾茨海默病患者18。正規(guī)的神經(jīng)精神測試顯示言語記憶和執(zhí)行功能顯著下降，則支持阿爾茨海默病的診斷18,19，但需要一位受過培訓(xùn)的專業(yè)人員實施和解讀。
偶爾，早期阿爾茨海默病患者表現(xiàn)為語言功能受損或感知功能障礙，而非記憶喪失20。隨著時間的流逝，這類病人中的記憶損害和功能減退都會變得顯而易見。
有早期疾病的患者發(fā)生機動車事故的危險增加。美國神經(jīng)病學(xué)會21建議，臨床醫(yī)師應(yīng)對患者進行一次認真的駕駛能力評估，包括要求看護人員對患者的駕駛能力進行評定，并對所有交通罰單和事故進行回顧性評價。包括視覺感知和連續(xù)任務(wù)執(zhí)行能力在內(nèi)的認知評估，都可能有助于評價駕駛能力22。許多州的機動車代理商都有模擬駕駛實驗室，或者愿意在象征性收費的情況下評價駕駛能力。有關(guān)對可能有功能受損的司機進行評估的資源信息，可通過美國公路交通安全管理局（網(wǎng)站）獲?。?a >http://www.nhtsa.dot.gov/）。
治療方法
藥物治療
膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、利斯的明和加蘭他敏）以及N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑美金剛,是已經(jīng)獲得美國食品與藥物管理局批準的阿爾茨海默病的僅有療法23（表1）。膽堿酯酶抑制劑的隨機、安慰劑對照臨床試驗，納入了主要是輕度到中度阿爾茨海默病的患者，并且已顯示，就認知、日常功能和行為而言，該類藥物有（統(tǒng)計學(xué)）顯著但臨床上呈邊緣性的益處24-26。正在服用這些藥物患者的病情仍保持穩(wěn)定≥1年，然后有可能衰退，盡管衰退的速率慢于未接受治療患者中的速率。
雖然很少有研究對3種膽堿酯酶抑制劑進行直接比較，但一篇系統(tǒng)綜述以及對27項隨機試驗數(shù)據(jù)進行的薈萃分析得出了以下結(jié)論，這些藥物對認知行為的作用沒有顯著差異27。研究期間（通常為3 ~ 6個月），與使用安慰劑相比，使用這些藥物的標準處方劑量時，阿爾茨海默病評估量表（一個0 ~ 70分的量表，得分越高表示認知功能越好）上的認知評分平均改善了2 ~ 3分，或者使衰退的速率下降（大約有3分的差異，有臨床重要性的最小差異是4分）。
根據(jù)測定每日功能的14項研究，多奈哌齊的有效性輕度優(yōu)于利斯的明但有（統(tǒng)計學(xué)）意義。按照神經(jīng)精神問卷（根據(jù)一個1 ~ 144分的量表，得分越高表示疾病的嚴重度越大）測定，就行為（改善）而言，多奈哌齊的有效性同樣輕度優(yōu)于利斯的明和加蘭他敏但有（統(tǒng)計學(xué)）意義。正接受多奈哌齊治療病人的評分較基線平均下降了4.3分，相比之下，接受其他藥物者下降了1.4分。評分總體改善的可能性，用多奈哌齊時高達用安慰劑時的1.9倍，用利斯的明時高達用安慰劑時的1.2倍，以及用加蘭他敏時高達用安慰劑時的1.6倍。不良反應(yīng)（包括惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈和體重減輕）在用這3種藥物治療時都常見，盡管用多奈哌齊時的出現(xiàn)頻率略低于用其他藥物時。
納入了中到重度疾病患者的美金剛的最初隨機試驗顯示，認知功能惡化有小的但有（統(tǒng)計學(xué)）意義的減輕28。涉及輕到中度疾病患者的后續(xù)隨機試驗顯示，美金剛使患者在6個月期間獲得了邊緣性益處，認知和功能測定值的絕對改變?yōu)?個百分點29。然而，局限于輕度或早期疾病患者的研究已經(jīng)顯示，美金剛療法沒有顯著益處30。美金剛聯(lián)合膽堿酯酶抑制劑（如多奈哌齊）也被用于有晚期疾病的患者，根據(jù)嚴重損害量表以及阿爾茨海默病合作研究的日?；顒訂柧?，病情有輕度改善（評分的相對改變?yōu)?% ~ 5%）31。
需要更多資料來指導(dǎo)早期阿爾茨海默病治療的最適時機選擇。在一項多奈哌齊的小型、隨機、安慰劑對照試驗中，在前1年內(nèi)被診斷出阿爾茨海默病的患者，顯示24周期間的認知行為有所改善32。在一項開放標簽的研究中，在病程早期接受治療患者的改善程度僅略大于稍后開始治療的患者26。另一項觀察性研究顯示，用膽堿酯酶抑制劑或美金剛治療的持續(xù)時間至少3年，與認知能力和日常功能衰退率顯著減慢相關(guān)33。
在臨床實踐中，在接受膽堿酯酶抑制劑或美金剛治療的病人中，主觀報告的改善常見，但如果客觀改善可被檢出的話，則改善是輕微的。一種理性的方法是先試用一種膽堿酯酶抑制劑，如果第一種藥物無效，或者如果出現(xiàn)了不能耐受的副作用，則換用同類藥物中的另一種23。在采用膽堿酯酶單藥療法后病情幾乎沒有改善或根本沒有改善的患者中，可在任何膽堿酯酶抑制劑的基礎(chǔ)上加用美金剛。
其他策略
有人提出用非類固醇類抗炎藥、雌激素、抗氧化維生素或他汀類藥物來預(yù)防阿爾茨海默病，但多項隨機試驗的結(jié)果不一致或呈陰性34-37。同樣，多項隨機試驗并未顯示常用的補充療法[例如銀杏、乙酰-L-肉堿、卵磷脂、石杉堿甲、吡拉西坦、姜黃素(curcumin)、小長春花（periwinkle）和磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine）]具有效力38。一篇包括9項隨機臨床試驗的綜述顯示，采用認知訓(xùn)練和康復(fù)療法來解決失憶和其他的智力功能問題無顯著效果39。
精神癥狀的處理
行為和精神癥狀通常隨著疾病的進展而增加。然而，即使在早期阿爾茨海默病時也常見抑郁和焦慮。一項研究報告，25%的阿爾茨海默病患者在出現(xiàn)該病癥狀時或在此之前不久被診斷出抑郁癥40。在被認為適合接受藥物治療的病人中，經(jīng)常使用選擇性5羥色胺再攝取抑制劑；通常應(yīng)避免使用三環(huán)類抗抑郁藥，因為它們的抗膽堿能作用可引起或加重意識錯亂41。
以幻覺和妄想為特征的精神病可能不經(jīng)常發(fā)生于早期阿爾茨海默病患者。病程早期出現(xiàn)煩燥、妄想、幻覺和易激惹，也提出了其他診斷（如路易體癡呆）的可能性。用常規(guī)或非典型的抗精神病藥物治療也許有幫助，但這類藥物應(yīng)被慎用，因為可能引起不良反應(yīng)（例如帕金森綜合征、錐體外束征、鎮(zhèn)靜狀態(tài)和意識錯亂）42。
對看護人員的支持
與阿爾茨海默病患者（即使在該疾的早期階段）住在一起并提供照顧的人員，經(jīng)常報告情緒緊張，部分與為了照顧患者而需要放棄假期、愛好或甚至是工作相關(guān)。應(yīng)常規(guī)為看護人員提供咨詢指導(dǎo)和支持服務(wù)。有關(guān)看護人員和患者的資源可通過阿爾茨海默學(xué)會（網(wǎng)站）（http://www.alz.org/)）獲取。
不確定領(lǐng)域
還需要就下列內(nèi)容進行深入研究：可能有助于發(fā)現(xiàn)早期阿爾茨海默病患者的腦成像方法和生物標志物。在磁共振成像檢查（MRI）中顳下區(qū)（特別是海馬）的局灶性萎縮，已顯示可預(yù)測從輕度認知損害到阿爾茨海默病的轉(zhuǎn)變43。然而，還沒有標準技術(shù)能夠量化臨床環(huán)境下的萎縮，而且MRI的診斷敏感性和特異性還不清楚。
多項研究已顯示，在預(yù)測從輕度認知損害進展到阿爾茨海默病方面，18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層攝影（FDG-PET）檢查時顯示的頂葉代謝減弱和灌注減少的證據(jù)，與MRI檢查時顯示的局灶性萎縮的證據(jù)一樣準確43,44。然而，PET掃描價格昂貴，而且目前尚未普及，其診斷作用仍不確定。已有研究報告，采用淀粉樣（物質(zhì)）結(jié)合復(fù)合物，如11C（碳）—標記匹茲堡復(fù)合物B（PIB）進行PET成像檢查45，可檢出早期阿爾茨海默病患者46。一些沒有癡呆癥的正常老年人，有與在阿爾茨海默病患者中觀察到的相似的PIB潴留，但與沒有PIB潴留者相比，有PIB潴留的輕度認知損害者更快發(fā)生阿爾茨海默病進展，表明淀粉樣物質(zhì)沉積有可能是一種初發(fā)疾病的早期生物標志物47,48。
有人提出測定腦脊液中的標志物以檢出早期阿爾茨海默病。在有輕度認知損害的患者中，β-淀粉樣肽水平下降，以及總tau水平和蘇氨酸181（位點）tau磷酸化水平升高，可預(yù)測阿爾茨海默病的診斷49,50。評估需要進行腰椎穿刺，并且這些標志物的診斷性閾值水平因研究而異51,52。目前這些指標及臨床解讀已在市場上有售，但其在臨床實踐中的作用還不清楚。
指南
歐洲神經(jīng)學(xué)會聯(lián)盟已經(jīng)發(fā)布了阿爾茨海默病的診斷和治療建議53。根據(jù)現(xiàn)有的隨機試驗，即使對于輕度或早期疾病，也建議使用膽堿酯酶抑制劑治療，沒有任何特殊的膽堿酯酶抑制劑被優(yōu)先推薦。美國神經(jīng)病學(xué)會在2001年發(fā)布的臨床實踐建議至今尚未更新54。2006年，美國老年精神病學(xué)會發(fā)布了臨床實踐建議，該建議也強調(diào)使用獲批藥物治療認知癥狀，以及對癥治療神經(jīng)精神表現(xiàn)，如抑郁癥和精神病，并關(guān)注與安全性相關(guān)的問題，如駕駛、獨居和用藥55。
結(jié)論和建議
文章開頭小病歷中描述的這例72歲患者，有記憶損害和功能損害史，并且簡易精神狀態(tài)檢查1評分相對高以及神經(jīng)系統(tǒng)檢查結(jié)果正常。應(yīng)進行基礎(chǔ)的血液化學(xué)分析和促甲狀腺素的測定，以及其他被認為確有臨床相關(guān)性的實驗室檢查。為了作出初步的診斷，應(yīng)實施旨在排除其他腦部疾病和評估萎縮的腦MRI，以及進行詳細的神經(jīng)精神評估。如果阿爾茨海默病的診斷得到證實，我會與該患者及看護人員討論潛在的安全性問題，包括目前的生活狀況和駕駛問題，并且我會采用1種膽堿酯酶抑制劑，很可能是多奈哌齊（開始劑量為每晚睡前5 mg）。我會計劃在4 ~ 6周期間進行1次隨診，通過再次進行簡易精神狀態(tài)檢查來評估藥物的副作用和療效（包括主觀和客觀兩個方面）。那時，如果藥物能被很好地耐受，則膽堿酯酶抑制劑的劑量可增至10 mg/d。該患者應(yīng)接受臨床密切隨訪，在2年內(nèi)重復(fù)進行神經(jīng)精神評估。
（N Engl J Med 2010; 362:2194-201. June 10, 2010） [0750101]（呂國平 譯）
