江蘇省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科 尹必儉 胡賽男 張莉莉 馮繼鋒
年輕患者的乳腺癌有獨特的侵襲性和不良預后，具有低分化、高增殖指數(shù)、淋巴結(jié)侵犯發(fā)生率高等特點?；准毎┗蛉幮匀橄侔└Ｒ?。年齡小于35歲女性的乳腺癌在確診時多趨于晚期，生存率較低。
另外，年輕乳腺癌患者除了要關注診斷和治療外，還要面臨與年齡相關的一些問題，例如生育、治療引起的更年期，以及她們關于后代的考慮都是其特有的關注點。另外，其自身的形象和性欲也潛在地受到影響。
我國年輕乳腺癌發(fā)病率高于歐美國家
2006年，美國新診斷的乳腺癌患者為274900例，其中40970例患者死亡。盡管年齡≤35歲的乳腺癌患者僅占全部乳腺癌患者的2.7%，小于30歲的患者僅占全部患者的0.6%，乳腺癌依然排在年輕女性致死癌癥中的首位，占15~29歲階段癌癥死亡女性的5%~7%。據(jù)美國癌癥協(xié)會估計，2005年美國新增了1600例乳腺原位癌，9510例浸潤性乳腺癌，并且有1110例40歲以下的患者死亡。盡管小于40歲患者的絕對數(shù)字在增加，但這個年齡群體的乳腺癌發(fā)病率在1975~2000年一直保持在穩(wěn)定水平。
歐洲的情況與美國類似。年輕乳腺癌約占每年新診斷病例的3.5%。而韓國的統(tǒng)計資料則顯示，年輕乳腺癌約占每年新診斷病例的9.5%。
我國每年新發(fā)乳腺癌病例中年輕乳腺癌占10%～15%，并且這個比例有進一步上升的趨勢，顯著高于歐美國家報道的發(fā)病率。
年輕乳腺癌有獨特的侵襲性和不良預后
年輕乳腺癌的臨床、病理及生物學特點為：（1）分期更晚，即使分期相同，其預后也更差，這是不同的生物學行為造成的。（2）更易出現(xiàn)骨髓微轉(zhuǎn)移。（3）大部分為浸潤性癌，約70%為浸潤性導管癌。（4）腫瘤細胞惡性程度高，多伴有脈管癌栓、廣泛導管內(nèi)癌成分、HER2陽性（26%~44%）、ER陰性（39%~80%）、S期細胞比例高以及P53和Ki-67過度表達等特點。（5）基底樣乳腺癌或三陰性乳腺癌常見。三陰性乳腺癌被認為是預后不良的獨立因素的一個亞型。在年齡小于30歲的乳腺癌中，基底細胞樣癌占34%，高于基底細胞樣乳腺癌的總發(fā)生率（14%~16%）。
多基因微陣列技術現(xiàn)已被應用于預測乳腺癌的復發(fā)及對化療和激素療法的反應。這些核糖核酸表達譜結(jié)果為淋巴結(jié)陰性、ER陽性的乳腺癌，年輕者可能比年長者復發(fā)率較高且預后較差。
近來發(fā)現(xiàn)，不同的生物學行為與乳腺癌的預后與生存密切相關，并且與年輕患者的關系更為緊密。近年來特別關注基底細胞樣乳腺癌，尤其是BRCA1相關的乳腺癌。年輕的非裔美國女性乳腺癌患者也更可能罹患基底細胞樣乳腺癌，這可以是解釋她們的預后比年輕的高加索女性更差的原因。受體狀況也影響年輕患者的疾病結(jié)果。ER陽性時，年輕患者的預后比年長患者差。歐洲癌癥研究所和癌癥治療組織的Van der Hage等的研究結(jié)果顯示，年齡小于40歲的女性組織學級別是獨立的預后因素，研究者建議可以將其用于預測年輕患者全身化療的療效。一份巴黎居里研究所的報告稱，年齡是年輕局部晚期乳腺癌復發(fā)最重要的預后因素。該報告稱，如果放療劑量恰當，涉及外科切緣寬度的預后因素就不重要了。
年輕乳腺癌有六大危險因素
危險評估模型
目前尚無準確預測年輕女性罹患乳腺癌風險的工具。基于年齡、月經(jīng)初潮、既往史，家族史以及妊娠年齡等因素，蓋爾模型評估了浸潤性腫瘤的風險。盡管對于所有人群蓋爾模型的確存在一定的缺陷（比如不能涵蓋父系家族史和BRCA基因狀況），但這個模型用于年輕女性時顯得尤為不能讓人信服。蓋爾模型最近已被修改，包含了乳腺密度這一與乳腺癌風險有關的因素，這也是在年輕女性群體中的一個普遍發(fā)現(xiàn)。
家族史
乳腺癌家族史是年輕女性乳腺癌風險的重要標志。一份基于瑞典人口的研究發(fā)現(xiàn)，262位年齡≤40歲的乳腺癌患者中，48%的患者有乳腺癌或卵巢癌家族史。這樣的高比例強調(diào)了將家族史作為風險標志的重要性。
種族
對于年輕女性來說，種族是一個獨立的風險因素。自從20世紀70年代以來，美國SEER數(shù)據(jù)庫分析顯示，非裔美國人群乳腺癌較高加索人群少見，因為非裔美國人經(jīng)歷了早發(fā)疾病和較高的乳腺癌死亡率，社會經(jīng)濟因素、醫(yī)療保健障礙以及腫瘤生物學均被認為在顯著的種族差異中起到了一定作用。
環(huán)境
環(huán)境暴露與乳腺癌的風險關系仍然是一個備受爭議的問題。長島乳腺癌研究項目未能將環(huán)境暴露與乳腺癌風險聯(lián)系在一起。很多人大大低估了環(huán)境致癌物對年輕人罹患乳腺癌所起到的作用。假設15~30歲的女性沒有在外界致癌物中暴露到足以臨床檢測到癌癥發(fā)生的時間長度，然而產(chǎn)前暴露于致癌物（譬如DES）依然會明顯增加乳腺癌的患病風險。
霍奇金病因為斗篷野放療會增加乳腺癌風險，所以曾接受過霍奇金淋巴癌治療的女性應該提早開始身體檢查。對于一位曾接受標準斗篷野放射治療的25歲女性來說，其55歲時罹患乳腺癌的風險是29%，而總體人口的罹患率僅為3%。放療后5年、8年或40歲時（以三者中先發(fā)生的事件時間為基準）開始每年進行一次乳房X線攝影篩查。
內(nèi)分泌
妊娠會改變?nèi)橄侔╋L險。女性在即將分娩之前及分娩以后的5年里，尤其是初次妊娠，乳腺癌風險增大。過度早熟和胎盤早期剝離等妊娠相關因素均會導致產(chǎn)婦乳腺癌患病風險增加。乳腺癌風險與妊娠相關，但近期一項研究（53例）表明，流產(chǎn)不會增加女性乳腺癌患風險增加。護士健康研究Ⅱ的近期數(shù)據(jù)也顯示，無論是人工流產(chǎn)還是自然流產(chǎn)都不會影響乳腺癌發(fā)病率。
絕經(jīng)前乳腺癌也與產(chǎn)前因素有關。胎兒體重≥4 kg時產(chǎn)婦罹患絕經(jīng)前乳腺癌的風險增加20%。產(chǎn)婦年齡是另一風險因素：母親年齡越大，后代患乳腺癌的風險就越大，這可能是卵子突變概率增加所導致的。
目前認為，月經(jīng)周期的持續(xù)性與乳腺癌風險相關，即月經(jīng)初潮提前、絕經(jīng)期推后及未生育過的女性乳腺癌風險增加。數(shù)十年來，未經(jīng)產(chǎn)被認為是一種危險因素，這從天主教修女乳腺癌發(fā)病率偏高可以見得。合成非甾類雌激素DES在1938~1971年被用于預防流產(chǎn)。1971年，人們認識到，母親在妊娠期間服用DES會增加其后代罹患陰道與子宮頸透明細胞性腺癌的風險。女性在妊娠期間服用DES會增加其乳腺癌風險，近來有證據(jù)表明也可能增加其后代乳腺癌風險。對于這個結(jié)論目前沒有相反的證據(jù)。有假設認為，產(chǎn)前暴露于高水平雌激素環(huán)境中會增加分娩時乳腺癌干細胞的數(shù)量，進而增加了惡變的風險值。
因為體外受精過程中所用的促排卵藥物增加了內(nèi)源性性激素水平，所以有人擔心人工受精可能增加乳腺癌的風險。薩爾哈勃等對15項研究中60050例女性的分析結(jié)果顯示，沒有證據(jù)可以表明誘導排卵或體外受精可增加乳腺癌風險。
遺傳因素
乳腺癌大多數(shù)是種系突變的結(jié)果，如BRCA1/BRCA2突變?nèi)橄侔┱既咳橄侔┑?%~10%。盡管勞曼等報道在年輕乳腺癌患者中乳腺癌家族史較常見，但其中僅9%與BRCA1/2突變有關。BRCA1/2突變在早期乳腺癌、雙側(cè)原發(fā)性乳腺癌、卵巢癌、男性乳腺癌和卵巢癌家族史的女性患者中更為常見。BRCA1/2基因相關乳腺癌比非BRCA1/2基因相關乳腺癌的發(fā)生要早10年。近期一項對22項研究6965例乳腺癌患者的Meta分析顯示，BRCA1基因突變攜帶者，在年齡70歲時的乳腺癌平均累積風險為65%，BRCA2突變攜帶者為45%。對于BRCA1突變攜帶者，年齡小于40歲時的乳腺癌平均累積風險將升高，而一般人群中85歲時的乳腺癌終生風險為11%。
目前對于乳腺癌遺傳學的認識才剛剛起步，新近發(fā)現(xiàn)了CHEK2基因和乳腺癌風險增加之間的相關性，識別出在DNA損傷修復的路徑中發(fā)生種系突變的年輕女性在放療后罹患對側(cè)乳腺癌的風險增加。
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