【3500】III期KN177研究的最終總體生存期：微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高/錯配修復缺陷（MSI-H / dMMR）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的帕博利珠單抗對比化療

First Author: Thierry Andre, Sorbonne Universite and Hopital-Saint Antoine, Paris, France

背景:在III期研究中，隨機開放標簽的keyto -177(NCT02563002)研究帕博利珠單抗(pembrolizumab, pembro)與化療(chemo)對MSI-H/dMMR mCRC住院患者(IA2)提供了更好的無進展生存期(PFS)。該研究繼續(xù)對總生存期(OS)進行最終分析，計劃在190個OS事件后或IA2事件發(fā)生后12個月后進行，我們給出IA2后12個月OS的最終分析結(jié)果。

方法：將307名MSI-H / dMMR mCRC和ECOG PS 0或1的患者隨機分配為1：1至pembro 200 mg Q3W，持續(xù)2年，或由研究者選擇mFOLFOX6或FOLFIRI Q2W±貝伐單抗或西妥昔單抗。繼續(xù)治療直至PD，患者出現(xiàn)不可接受的毒性，研究者決定退出治療或完成35個周期（僅pembro）。確診PD后，接受化學治療的患者可能會過渡到Pembro長達35個周期。主要終點為OS和PFS（RECIST v1.1，中央審查）。次要終點包括ORR，反應持續(xù)時間（DOR）（RECIST v1.1，集中審核）和安全性。對于OS的重要性，p值必須達到0.0246的預定a（單面）。進行靈敏度分析以調(diào)節(jié)交叉效應。最終分析的數(shù)據(jù)截止日期為2021年2月19日。

結(jié)果:Pembro的研究中位（范圍）隨訪為44.5月（36.0-60.3），而化學治療的中位（范圍）隨訪為44.4 月（36.2-58.6）。從化學研究到Pem bro的研究共有56（36％）分，另有37個接受抗PD-1 / PD-L1治療的患者不在研究范圍內(nèi)（ITT中有60％的有效交叉率）。OS的HR傾向于pembro vs chemo，并且有降低病死風險的趨勢（HR 0.74；95％CI，0.53-1.03；P = 0.0359；未達到[NR] vs 36.7 mo）；這種差異沒有達到統(tǒng)計學意義。通過保持等級的結(jié)構(gòu)失效時間模型的敏感性分析和審查加權(quán)的逆概率顯示OS HR分別為0.66（95％CI0.42-1.04）和0.77（95％CI 0.44-1.38）。Pembro vs chemo符合IA2規(guī)定的PFS優(yōu)越性標準。最終分析時，PFS中位數(shù)為16.5 mo vs 8.2 mo（HR 0.59；95％CI，0.45-0.79），但未根據(jù)每個分析計劃進行正式測試。確認的ORR分別為45.1％（20 CR，49 PR）與33.1％（6 CR，45 PR）。中位（范圍）DOR為NR（2.3+至53.5+）vs 10.6 mo（2.8至48.3+） 。與治療相關(guān)的不良事件（TRAE）發(fā)生率分別為79.7％和98.6％。等級3的TRAE分別為21.6％和66.4％。

結(jié)論:對于MSI-H/dMMR mCRC患者，pembro vs化療提供了統(tǒng)計學上優(yōu)越的無進展生存期(PFS)和更少的TRAEs，并且與降低死亡率的趨勢相關(guān)，但由于化療與抗pd1 /PD-L1治療的高交叉率，這一趨勢不符合統(tǒng)計學意義。這些數(shù)據(jù)共同證實了pembro是MSI-H/dMMR mCRC患者1L中新的standard-of-care。

臨床實驗信息：NCT02563002. Research Sponsor: Merck & Co., Inc.

參考文獻：Thierry Andre，et al，F(xiàn)inal overall survival for the phase III KN177 study: Pembrolizumab versus chemotherapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC).2021 ASCO.abs 3500

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3501】FOLFOXIRI +西妥昔單抗vs FOLFOXIRI +貝伐單抗作為RAS野生型腫瘤轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的隨機II期研究:The DEEPER trial (JACCROCC-13)

First Author: Akihito Tsuji, Department of Medical Oncology, Kagawa University Hospital, Takamatsu, Japan

背景:在RAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者中，三聯(lián)療法、FOLFOXIRI、聯(lián)合貝伐單抗(bev)或帕尼單抗(panitumumab)在早期腫瘤收縮(ETS)和反應深度(DpR)方面優(yōu)于雙聯(lián)療法。在TRIBE試驗(N EnglJ Med 2014)或VOLFI試驗(J Clin Oncol 2019)中分別進行。對于西妥昔單抗(cet)與bev聯(lián)合三組治療方案進行直接比較的研究較少。因此，我們研究了bev與cet聯(lián)合FOLFOXIRI治療既往未經(jīng)治療的RAS野生型腫瘤mCRC患者的有效性和安全性。

方法：該試驗是一項隨機II期試驗，以360例RAS野生型mCRC患者為主要終點，評價改良(m) FOLFOXIRI(伊立替康150mg/m2，奧沙利鉑85mg/m2, 5-FU 2400mg/m2)聯(lián)合cet / bev作為一線治療DpR的整個療程。試驗的目的是為了表明cet組的中位數(shù)DpR比bev組高12.5%以上，在0.05的顯著性水平下冪為85%。中的次要終點包括第8周的ETS率、總緩解率(ORR)、無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)、二次切除率和毒性。

結(jié)果：2015年7月至2019年6月期間，共有359名患者入組。對于完整的分析集（中位年齡65歲，男性64％，PS0 / 1：91％/ 9％，左/右原發(fā)性：83％/ 17％），分別將173例和175例患者隨機分配到cet和bev組。在2020年9月的截止日期，cet組的平均周期數(shù)為10（范圍1-51），bev組的平均周期數(shù)為12（范圍1-51）。ASCO GI專題討論會2021（《臨床研究雜志》 39,2021，增刊3；摘要86）。達到主要終點（p = 0.001）；CET組為57.4％（-15.0?100），BEV組為46.0％（-0.6?100）。至于主要腫瘤方面，左側(cè)的中位DpR分別為60.3％對46.1％（p = .0007）和右側(cè)的50.0％對41.2％（p = .46）。次要終點的ETS發(fā)生率和ORR分別為77.8％和69.1％，而bev組分別為74.6％和71.7％，無統(tǒng)計學意義。盡管存活數(shù)據(jù)不成熟，但兩組的PFS和OS分別為12.7個月（95％CI 11.5-14.0）和37.6個月（95％CI 30.8至43.0）。

結(jié)論:作為RAS野生型mCRC一線治療的主要終點，mFOLFOXIRI + cet被證明明顯優(yōu)于mFOLFOXIRI + bev。

臨床實驗信息：NCT02515734. Clinical trial information: UMIN000018217. Research Sponsor: Merck Biopharma Co., Ltd.

參考文獻：Akihito Tsuji,et al，The randomized phase II study of FOLFOXIRI plus cetuximab versus FOLFOXIRI plus bevacizumab as the first-line treatment in metastatic colorectal cancer with RAS wild-type tumors: The DEEPER trial (JACCRO CC-13).2021 ASCO.abs 3501.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3502】FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐單抗或西妥昔單抗作為BRAF v600e突變型mCRC一線治療的隨機研究:II FIRE-4.5 study (AIO KRK-0116)

First Author: Sebastian Stintzing,Medical Department, Division of Hematology, Oncology, and Tumor Immunology (CCM), Charite Universit  atsmedizin Berlin, Berlin, Germany 

背景:在未接受轉(zhuǎn)移性疾病治療的BRAF v600e突變轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者中，與FOLFOXIRI聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗進行了比較。

方法:在這個1:2隨機、對照、開放標簽的II 期研究中，患者按以下計劃每2周接受FOLFOXIRI治療:伊立替康150mg/m2 (30-90min，第1天)，葉酸400mg/m2 (120min，第1天)，ox ali鉑85mg/m2 (120min，第1天)，隨后5-氟尿嘧啶3000mg /m2, 48h。FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐單抗(A組)，劑量為5mg/kg體重，每2周或西妥昔單抗(B組)，負載劑量400mg/m2，隨后每周劑量250mg/m2。FOLFOXIRI在推薦維持治療前應用最多12個周期。根據(jù)RECIST 1.1標準，主要終點是B組在總體緩解率(ORR)方面的優(yōu)勢(ons)。次要終點包括PFS、OS和耐受性。

結(jié)果:從2016年11月到2020年12月，108例患者隨機分布在90個德國和10個法國(A組35例，B組73例)。沒有觀察到新的或未知的毒性。主要終點的ORR分別為66.7%和52.0% (p =0.23)。A組的中位無進展生存期(8.3個月vs 5.9個月;Log rank p =0.03;1.8)。雖然OS數(shù)據(jù)仍然不成熟，但中位OS時間在分析時具有可比性。左側(cè)原發(fā)腫瘤患者與貝伐單抗或西妥昔單抗有可比性結(jié)果，其中作為那些右側(cè)原發(fā)腫瘤患者顯示出貝伐單抗聯(lián)合治療效果更好的趨勢。最新的研究結(jié)果將在年度會議上公布。

結(jié)論:FIRE-4.5是首個研究FOLFOXIRI聯(lián)合靶向治療BRAF v600e突變型mCRC一線療效的前瞻性隨機研究。FOLFOXIRI聯(lián)合貝伐單抗或西妥昔單抗具有相當?shù)寞熜?，但根?jù)原發(fā)性腫瘤的偏側(cè)性，支持mCRC BRAF v600e突變亞群的異質(zhì)性。

臨床實驗信息：NCT04034459. Research Sponsor: MERCK.

參考文獻：Sebastian Stintzing, et al，Randomized study to investigate FOLFOXIRI plus either bevacizumab or cetuximab as first-line treatment of BRAF V600E-mutant mCRC: The phaseII FIRE-4.5 study (AIO KRK-0116). 2021 ASCO.abs 3502.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3503】5-氟尿嘧啶/亞葉酸葉酸（5FU/LV）聯(lián)合帕尼妥單抗（pmab）或單獨5FU/LV維持治療RAS野生型（WT）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）-巴拿馬試驗（AIO KRK 0212）

First Author: Dominik Paul Modest, Department of Medicine III, University Hospital,

LMU Munich, Munich, Germany 

背景:奧沙利鉑的計劃性停藥或停藥是mCRC系統(tǒng)治療的既定策略。因此，不管抗體使用情況如何，5FU/LV代表了大多數(shù)維持策略的標準主干。與VEGF靶向物質(zhì)不同，EGFR抗體對RAS野生型（RAS-WT）mCRC患者5FU/LV維持有效的證據(jù)有限。

方法：采用5FU/LV、奧沙利鉑（FOLFOX）和pmab誘導治療6個周期，觀察其療效在RAS-WT-mCRC患者（pts）中，5FU/LV聯(lián)合pmab與單獨5FU/LV的1:1隨機維持治療。主要終點是PFS（無進展生存期：從隨機化到進展或死亡的時間）。由于PFS需要218個事件，本試驗旨在證明5FU/LV+pmab組與單獨5FU/LV組相比的優(yōu)越性，危險比（HR）為0.75，功率為80%，顯著性水平為10%。次要終點包括總生存率（OS）、對導入和維持治療的客觀反應以及生活質(zhì)量。該試驗由ClinicalTrials.gov注冊，NCT01991873。

結(jié)果：全分析數(shù)據(jù)集包括248例患者（125例5FU/LV+pmab和123例5FU/LV）隨機分組接受維持治療。各試驗組（5FU/LV+pmab與5FU/LV）的中位年齡分別為66歲和65歲，男性患者分別為69.6%和63.4%，ecog0分別為56.8%和60.2%。在數(shù)據(jù)截止時，218個事件中，維持治療的PFS得到改善，5FU/LV+pmab與單獨5FU/LV比較（8.8（80%CI 7.6-10.2）個月與5.7（80%CI 5.6-6.0）個月，HR 0.72（80%CI 0.60-0.85），p=0.014）。OS（事件發(fā)生率54.4%）在數(shù)值上傾向于5FU/LV+pmab組(28.7個月(95% CI 25.4-39.1))，而單獨5FU/LV組(25.7個月(95% CI22.2-28.2))，心率0.84（95%可信區(qū)間0.60-1.18）。

結(jié)論：在RAS-WTmCRC中，5FU/LV+pmab維持治療優(yōu)于單用5FU/LV，應作為FOLFOX-pluspmab誘導治療后的標準護理維持方案。

臨床實驗信息：NCT01991873. Research Sponsor: AMGEN, Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO).

參考文獻：Dominik Paul Modest, et al，Maintenance therapy with 5-fluoruracil/leucovorin (5FU/LV) plus panitumumab (pmab) or 5FU/LV alone in RAS wildtype (WT) metastatic colorectal cancer (mCRC) - the PANAMA trial (AIO KRK 0212). 2021 ASCO.abs 3503.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3504】口服卡培他濱（cp）維持治療與主動監(jiān)測治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）患者在一線治療16周后穩(wěn)定或有反應：來自隨機FOCUS4-N試驗的結(jié)果

First Author: Richard Adams, Cardiff University and Velindre Cancer Centre, Cardiff, United Kingdom

背景：有大量的隨機證據(jù)支持在mCRC中使用治療間歇期，但盡管毒性降低，但治療間歇期并不普遍適用于患者，對OS沒有損害。先前的試驗表明，Cp和bevacizumab（貝伐珠單抗）聯(lián)合應用可延長PFS，但不能延長OS。FOCUS4-N探討了一線治療疾病控制患者的口服維持CP單一療法。

方法：FOCUS4是一個分子分層試驗項目，登記來自英國88家醫(yī)院的新診斷mCRC患者。在接受16周一線治療的同時，一份腫瘤樣本被送往實驗室檢測，以將其疾病分為分子亞型：MSI、BRAF、PIK3CA、TP53和RAS突變。對于某些分子組，有一個靶向治療亞試驗可用，但FOCUS4-N試驗提供給那些沒有靶向亞試驗的人?；颊弑浑S機分為1:1維持Cp治療組和AM組。主要結(jié)果是使用8周的RECIST報告的CT掃描評估PFS，并以生活質(zhì)量（EQ5D 8周）和OS作為次要結(jié)果。毒性和耐受性在4周后進行評估。在進展中，從最低點開始，患者重新開始一線治療。Cox回歸通過意向治療（ITT）評估療效，并調(diào)整腫瘤位置、WHO狀況、轉(zhuǎn)移負擔、一線治療和生物標志物亞型。

結(jié)果：2014年3月至2020年3月，254名患者被隨機分組（127名為Cp，127名為AM）。兩組的基線特征是平衡的，但AM組的事件發(fā)生率高于預期最后的分析是由于COVID-19大流行的停止招募而提前觸發(fā)的。下表列出了全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸的結(jié)果。治療依從性良好，方案分析結(jié)果與ITT非常相似（PFS HR=0.38（95%CI 0.28-0.51））。毒性從Cp到AM，與預期一樣，出現(xiàn)G$2疲勞（25%v 12%）、腹瀉（23%v 13%）和手足綜合征（26%v 3%）。兩組患者的生活質(zhì)量無統(tǒng)計學差異。

結(jié)論：盡管有強有力的證據(jù)表明維持治療延長了PFS，但OS仍不受影響，F(xiàn)OCUS4-N為穩(wěn)定或?qū)CRC一線治療反應良好的患者提供了額外的證據(jù)，以支持使用治療間歇作為安全的管理選擇。不含貝伐單抗的Cp可用于在聯(lián)合治療16周后的間隔期內(nèi)治療PFS。

臨床實驗信息：ISRCTN#90061546. Research Sponsor: Cancer Research UK, Other Government Agency.

參考文獻：Richard Adams,et al，Oral maintenance capecitabine versus active monitoring for patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) who are stable or responding after 16 weeks of first-line treatment: Results from the randomized FOCUS4-N trial. 2021 ASCO.abs 3504.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3505】曲妥珠單抗deruxtecan（T-DXd；DS-8201）在表達HER2的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸（mCRC）患者(pts)中的應用：來自一項2期、多中心、開放標簽研究(DESTINY-CRC01)的最終結(jié)果

First Author: Takayuki Yoshino, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Japan

背景：T-dxd是人源化抗her2抗體與拓撲異構(gòu)酶I抑制劑通過可切割的連接體結(jié)合的抗體-藥物結(jié)合物。DES-TINY-CRC01（DS8201-A-J203；NCT03384940），一項2期、開放標記、多中心的T-dxd在表達Her2的MCRC患者中的研究顯示了良好的抗腫瘤活性和可控的安全性（隊列a中位隨訪[FU]，27.1周；錫耶納SASCO 2020）。我們提供了最新的長期療效和安全性數(shù)據(jù)。

方法：Ptshad集中證實Her2表達，RAS野生型MCRC，在2次治療后進展。在3個隊列（A:HER2 HC3+或HC2+/SH+B:HC2+/ISH-）中，每3周給藥6.4mg/kg T-dxd（Q3W）；C:HC1+。原發(fā)性腰背痛通過獨立的中心回顧證實為客觀有效率（ORR）。次要終點為疾病控制率（DCR）；CR+PR+SD）、反應持續(xù)時間（DOR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。

結(jié)果：Atdata cutoff（2020年12月28日），86分（A，53分；B，15歲；C，18）收到T-dxd。中位年齡58.5歲（27-79歲），53.5%為男性，90.7%為左半結(jié)腸癌或直腸癌。轉(zhuǎn)移性疾病的中位既往治療方案為4（范圍2-11）。所有患者均接受普瑞力諾替康治療；30 . 隊列A中有2%曾接受過抗HER2治療。中位（m）治療時間（所有pts）為3.0個月（95%Cl，2。1-4.1 ; A組，5.1個月[95%氯，3。9-7 . 6 ) . A組（中位FU，62。4周），證實ORR為45。3%（24/53分；95%CI31.6～59.6）DCR為83.0%（44/53分）；95%Cl，70.2-91.9），MDOR為7.0 mo（95%Cl，5。8-9 . ) , MPFS為6.9個月（95%cl，4.5%）。1-8 . 7）與37（69。8%）PFS事件和mos為15.5個月（95%Cl，8。8-20 . 8）與36（67。9%）操作系統(tǒng)事件。這些結(jié)果與初步分析一致。8%（7/16分；95%cl，19.8-70 . 1）在接受過抗HER2治療的患者中，57.5%（23/40分；95%cl，40.973。0）有HC3+狀態(tài)者，占7.7%（1/13）；95%cl，0。2-36 . 0）在具有IHC2-+/SH+狀態(tài)的pts中。在B組和C組中，MPFS為2.1個月（95%置信區(qū)間，1。4-4 . 1）和1.4mo（95%Cl，1.3-2.1）：mos為7.3mo（95%Cl，3。0-ne）和7.7mo（95%Cl，2.213.9）。65例患者發(fā)生（G）=3級的治療性不良事件（TEAE）。1%的患者（56/86）；最常見的TEAE是血液學和胃腸道。TEAES導致停藥13例（15例）。1 % ) . 8分（9.3%的患者有間質(zhì)性肺?。↙D），由一個獨立委員會判定與T-dxd有關(guān)（4 G2；1個G3；3個G5）。

結(jié)論：6.4mg/kgq3w的T-dxd在該患者中顯示出良好的活性和長期服用FU的持久性。安全性與先前的結(jié)果一致；ILD仍然被認為是一種重要的確定風險，需要根據(jù)需要進行仔細的監(jiān)測和干預。這些結(jié)果支持在Her2過度表達的MCRC患者中繼續(xù)探索。

臨床試驗信息：NCT03384940. Research Sponsor: Daiichi Sankyo, Pharmaceutical/Biotech Company.

參考文獻：Takayuki Yoshino,et al，Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients (pts) with HER2- expressing metastatic colorectal cancer (mCRC): Final results from a phase 2, multicenter, open-label study (DESTINY-CRC01). 2021 ASCO.abs 3505.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3506】轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中循環(huán)腫瘤DNA分子選擇驅(qū)動的帕尼妥單抗抗(panitumumab)抗EGFR再激發(fā)治療的Ⅱ期研究：CHRONOS試驗

First Author: Andrea Sartore-Bianchi, Niguarda Cancer Center, Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, University of Milano, Milan, Italy

背景：盡管轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的分子分割取得了進展，但超越RAS狀態(tài)的治療作用仍然局限于ERBB2擴增、BRAF突變和MSI-H患者的有限亞組。因此，有效治療的優(yōu)化是必要的?？贡砥どL因子受體單克隆抗體的再激發(fā)通常是經(jīng)驗性的，作為晚期治療有一定的益處。我們以前發(fā)現(xiàn)在EGFR阻斷期間出現(xiàn)在血液中的突變RAS和EGFR胞外克隆，在抗體退出后下降，從而恢復藥物敏感性基于這一原理，我們設(shè)計了CHRONOS，這是一個多中心的II期抗EGFR治療試驗，通過監(jiān)測RAS的突變狀態(tài)進行再激發(fā)，循環(huán)腫瘤DNA（CTDNA）中bra和EGFR的表達。據(jù)我們所知，這是第一次液體活檢在MCRC中驅(qū)動抗EGFR再激發(fā)治療的介入性臨床試驗。

方法：符合條件的患者為PS ECOG 0-2 RAS/BRAF WT MCRC，首先達到客觀反應，然后在任何含抗EGFR抗體的治療方案中進展，顯示RAS，BRAF和EGFR外域WT狀態(tài)在進展到最后一個無EGFR方案后的分子篩選中增加tDNA。通過ddpcr和下一代測序分析CTDNA的克隆進化。每兩周靜脈注射6毫克/公斤的帕尼托-穆瑪，直至病情進展。主要終點是RECIST版本1.1的客觀有效率（ORR），獨立中心回顧共有27名患者和6名應答者被要求宣布研究陽性（冪=85%，I型誤差=0.05 ) .

結(jié)果：2019年8月19日至2020年11月6日，52例患者通過液體活檢篩查，36例（69%）中CTDNA的RAS/BRAF/EGFR突變陰性。其中，27名患者在4個中心登記。中位年齡為64歲（42-80歲）。PS ECOG分別為0/50%、1/46%、2/4%。既往antEGFR應用于一線的比例為63%，二線的比例為15%和大于22%，既往治療的中位數(shù)為3。觀察到8/27應答（2例未確認）（ORR=30%，95%Cl:12-47%）11/27穩(wěn)定（40%，95%Cl:24-59%），8/11持續(xù)>4個月。疾病控制率（PR+SD>4個月）為59%（95%Cl:41-78%）。中位無進展生存期為16周。中位反應持續(xù)時間為1周/周（我正在進行），最大毒性等級為G3，僅限于19%的皮膚病患者。

結(jié)論：液體活檢驅(qū)動抗EGFR抗體再激發(fā)可使三分之一的患者產(chǎn)生更客觀的反應。對血液中腫瘤DNA進行基因分型以指導治療可有效地應用于晚期CRCS的治療。

臨床試驗信息：2016-002597-12. Research Sponsor: Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro (AIRC), Other Foundation, Amgen provided panitumumab.

參考文獻：Andrea Sartore-Bianchi,et al，Phase II study of anti-EGFR rechallenge therapy with panitumumab driven by circulating tumor DNA molecular selection in metastatic colorectal cancer: The CHRONOS trial.2021 ASCO.abs 3506.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3507】值得信賴的研究：三氟尿苷/替吡拉西聯(lián)合貝伐單抗與伊立替康和氟嘧啶聯(lián)合貝伐單抗作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者二線治療的隨機2/3期研究

First Author: Yasutoshi Kuboki, Department of Experimental Therapeutics, National Cancer Center Hospital East, Kashiwa, Chiba, Japan

背景：三氟尿苷/替吡拉西（FTD/P）聯(lián)合貝伐單抗（BEV）作為晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（MCRC）的治療方法，其療效已在臨床試驗中得到證實。因此，我們進行了一項2/3期隨機研究，以確定FTD/PI加BEV作為MCRC患者二線治療的總生存率（OS）是否不低于FOLFIRI或S-1和胰島素能加BEV。

方法：經(jīng)組織學證實的MCRC患者在一線化療失敗，包括氟嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑聯(lián)合ei-ther-BEV或抗EGFR抗體（RAS野生型患者）均符合條件。受試者隨機接受FTD/PI+BEV（實驗組BEV 5.0 mg/kg，第1天和第15天，F(xiàn)TD/PI 35 mg/m，每28天周期第1-5天和第8-12天，每天兩次）或FOLFIRI或S-1和伊立替康+BEV（對照組）。主要終點是操作系統(tǒng)。危險比（HR）為1.33的非劣效性界限?；趯φ战M中位生存時間為19個月的假設(shè)（冪0.80，單側(cè)α0.025）。次要終點是無進展生存率（PFS）、有效率（RR）、疾病控制率（DCR）、治療失敗時間、研究后治療失敗時間、接受研究后治療的患者比例、生活質(zhì)量和安全性。

結(jié)果：由于中期分析無效，本研究于2020年7月終止，從2017年10月起，共有397名患者在65家醫(yī)療機構(gòu)登記。兩組間基線特征相似。FTD/TPI加BEV組中位OS為14.8個月，18個月,對照組1個月。38:95%可信區(qū)間（C）：0.99-1.93:p=0.5920為非劣效性FD/PI加BEV的非劣效性未被證實。FTD/PI加BEV組PFS中位數(shù)為4.5個月，對照組為6.0個月（HR::1.38;95%可信區(qū)間(CI): 0.99-1.93;非劣效性P = 0.5920) . FTD/TPI+BEV組RR和DCR分別為3.8%和61.2%，DCR為7.0%。對照組分別為1%和71.7%。FTDTPI+BEV組和對照組接受研究后治療的患者比例分別為59.9%和52%。分別為3%。FTD/TPI+BEV組和對照組的主要3級或4級不良事件為中性粒細胞減少（65.8%和41.8%）。腹瀉（1.5%和7.1%），以及1級或2級脫發(fā)（3.6%和24%,分別為9%）。

結(jié)論：FTD/TPI+BEV在mCRC患者的二線治療中并不低于FOLFIRI或S-1和伊立替康加BEV。正在進行事后亞組分析，以調(diào)查可能受益于FTD/TPI加BEV的患者。

參考文獻：Yasutoshi Kuboki,et al，The TRUSTY study: A randomized phase 2/3 study of trifluridine/tipiracil plus bevacizumab versus irinotecan and fluoropyrimidine plus bevacizumab as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. 2021 ASCO.abs 3507.

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3508】IICCTG CO.28主要終點分析：新輔助化療、早期直腸癌切除及觀察，NEO試驗

First Author: Hagen Fritz Kennecke, Providence Cancer Institute, Portland, OR

背景：CO.28（NCT03259035）是一項II期研究，旨在確定CTI-T3A/bno直腸癌患者是否可以接受誘導化療（FOLFOX/CAPOX）和保肛手術(shù)治療。

方法：對MRI分期為CT1-3A/BNO腫瘤，無病理學（p）高危特征的患者進行6/4周期FOLFOX/CAPOX，在沒有腫瘤進展的情況下，重復乙狀結(jié)腸鏡/骨盆MRI和隨后的經(jīng)肛門內(nèi)鏡手術(shù)（TES）YP到/I沒有觀察到腫瘤，而ypt2+或ypn+階段建議全直腸系膜切除術(shù)（TME）。主要終點是方案規(guī)定的器官保存率（PSOPR=yp-TO/INO，無p高風險特征）和實際器官保存率（AOPR=yp-TO/tino期加上拒絕TME手術(shù)的高yp期患者）。如果PSOPR為50%或更低（H0），則該研究將被視為陰性，如果PSOPR為65%或更高（HI），則該研究將被視為有希望的研究。

結(jié)果：從2017年8月到2020年5月，加拿大和美國共有58名符合條件的患者，中位年齡為67歲，71%為男性。所有患者均為中分化良好的非粘液性直腸腺癌，腫瘤高度中位數(shù)為6cm（范圍0-18）。中位隨訪時間為15.4個月。用FOLFOX（32）或apox（26）化療，9%完成了所有計劃周期。共有56/58（97%）患者進行了TES治療，而一名患者因腫瘤進展（1）而不合格。7%），1例傾斜。在意向治療分析中，PSOPR為57%（95%CI為43-70%），而OPR為79%（95%CI為67-89%），原因是13/23的患者拒絕接受TME手術(shù)。10例進行推薦的TME，9/10行完全反式TME，7/10未發(fā)現(xiàn)p殘留癌。局部復發(fā)率為3.5%（95%cl0.4～12%），遠處復發(fā)率為0%。最初拒絕接受TME手術(shù)的13例患者出現(xiàn)復發(fā)。

結(jié)論：在選擇的早期直腸癌患者中，三個月誘導CAPOX/FOLFOX，然后在不使用盆腔照射的情況下TES可導致高OPR。觀察到的高病理學分期下降率可能表明早期直腸腺癌具有高化療反應性，無高危特征。進一步的試驗，以評估這種方法是合理的，更新的結(jié)果將被預告。

臨床試驗信息：NCT03259035. Research Sponsor: CCTG (Canadian Cancer

Trials Group), Other Foundation.

參考文獻：Hagen Fritz Kennecke, et al，CCTG CO.28 primary endpoint analysis: Neoadjuvant chemotherapy,excision and observation for early rectal cancer, the NEO trial.2021 ASCO.abs 3508

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝

【3509】局部晚期直腸癌患者完全新輔助治療后的生存率和器官保存根據(jù)臨床反應：直腸腺癌器官保存試驗的二次分析

First Author: Hannah Thompson, Colorectal Service, Department of Surgery, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY

背景：新輔助治療后的臨床反應對于確定適合觀察和等待的局部晚期直腸癌（LARC）患者至關(guān)重要。設(shè)計了一個三層方案來分層臨床反應。有完全臨床反應（CCR）的患者考慮進行觀望WW，而有不完全臨床反應（ICR）的患者建議進行全直腸系膜切除術(shù)（TME）。接近完全應答（NCR）層捕捉到有顯著但不完全應答的患者，以考慮WW。這一點尚待驗證。在一項前瞻性多中心臨床試驗中，我們研究了接受全新輔助治療（TNT）的LARC患者的生存率和器官保存率（OP）。方法：MRⅡ期和Ⅲ期直腸癌患者在TNT后8+/-4周隨機分為誘導化療（FOLFOX或CAPEOX）和放化療（FOLFOX或CAPEOX）聯(lián)合鞏固化療（FOLFOX或CAPEOX），數(shù)字直腸和內(nèi)窺鏡檢查的反應采用3層模式進行評估。重新開始臨床反應評估的日期被用作時間零點。采用Kaplan-meier法評估OP率、無病生存率（DFSTme）、無病生存率（DFS）和總生存率（OS）的終點，并用對數(shù)秩檢驗進行差異分析。

結(jié)果：對294例患者進行了臨床反應評估。新輔助治療后評估的中位時間為7.9周基于三層模式，124例患者被分類為CCR，113例為NCR，57例為asICR?；€年齡、性別、距肛緣的平均距離、臨床T分類和臨床N分類在反應組之間相似。下表顯示了OP、DFS、TME-free

DFS和OS的3年比率。平均隨訪2.36年。在不符合要求的患者中，3年TME發(fā)生率為48%，而CCR組為21%。

結(jié)論：在接受INI治療的LARC患者中，更好的臨床反應評估對OP和DFS有預后意義。在NCR患者中，超過一半的患者在3年時達到了OP。該信息應用于就患者的預期結(jié)果向患者提供建議臨床試驗信息：

參考文獻：Hannah Thompson, et al，Survival and organ preservation according to clinical response after total neoadjuvant therapy in locally advanced rectal cancer patients: A secondary analysis from the organ preservation in rectal adenocarcinoma (OPRA) trial.2021 ASCO.abs 3509

編譯：青海省人民醫(yī)院 李勝