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2018年10月1日，2018年第一個諾貝爾獎——諾貝爾生理學或醫(yī)學獎發(fā)布了！讓我們第一時間來了解今年的諾獎生理學或醫(yī)學獎：2018 諾貝爾生理醫(yī)學獎。
2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎獲得者：James P. Allison Tasuku Honjo
獲獎詞：2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了James P. Allison以及Tasuku Honjo，以表彰他們在腫瘤免疫療法中的卓越貢獻。
免疫療法指的就是通過自身的免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥的療法。
很多國人聽說癌癥免疫療法，可能還是因為此前令人心痛、氣憤的魏則西事件。實際上，真正的癌癥免疫療法已經(jīng)有了超過百年的歷史，在這一過程中，還有一位今年沒有獲獎的華人科學家也做出了重要的貢獻。
免疫療法 一路走來
19世紀末，美國骨科醫(yī)生William B. Coley意外的發(fā)現(xiàn)手術后感染釀膿鏈球菌病人的癌癥出現(xiàn)了緩解，第一次打開了免疫療法治療癌癥的大門，他也被稱作'腫瘤免疫療法之父'
而在20世紀60年代，澳大利亞免疫學家Burnet提出的'免疫監(jiān)視理論'，也成為免疫療法治療癌癥提供了重要理論。
盡管免疫療法治療癌癥似乎在實踐上和理論上都有了一絲光亮，然而，如何激活自身的免疫系統(tǒng)，特別是T細胞(可以理解為攻擊細菌/癌細胞的'大炮')來對抗癌癥，成為科學家們關注的一個重要的方向。
1987年，來自法國的科學家團隊發(fā)現(xiàn)了T細胞上的一個跨膜受體CTLA 4(cytotoxic T lymphocyte antigen)。這一蛋白是否會影響T細胞對癌細胞發(fā)揮作用呢？
James(Jim) P. Allison教授一直致力于研究免疫系統(tǒng)(特別是T細胞)和癌癥的相互作用，特別是T細胞在癌癥情況下的狀態(tài)，癌細胞似乎通過一種'剎車'作用，抑制著T細胞發(fā)揮作用。
1996年，Jim Allison在小鼠實驗中首次發(fā)現(xiàn)，CTLA 4扮演的就是'剎車'的角色，抑制CTLA 4能夠激活T細胞持續(xù)的對癌癥進行攻擊。
在隨后的人體研究中，CTLA-4抗體表現(xiàn)出色，為黑色素瘤患者帶去了希望。
2011年3月25日，CTLA-4抗體制成的藥物ipilimumab (Yervoy)經(jīng)過FDA批準上市，用來治療轉移性黑色素瘤，這是免疫療法的一次勝利。
盡管Jim Allison不是第一個提出免疫療法治療癌癥的人，但是Jim確實是將免疫療法治療癌癥并應用于CTLA 4的實踐中，也為后續(xù)的免疫療法治療癌癥提供了新的思路。
而說到CTLA 4，就不得不提到另外一個'剎車'分子 —— PD 1。
1992年，日本京都大學免疫學家Tasuku Honjo本庶佑教授發(fā)現(xiàn)了另外一宗位于T細胞上的重要免疫抑制受體分子PD 1(programmed death 1)。
然而，真正將PD 1和免疫聯(lián)系起來已經(jīng)是7年以后了，這要歸功于耶魯大學著名的華人科學陳列平教授了。他們發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞表面的配體分子PD L1會通過和PD 1相結合，從而抑制T細胞激活從而發(fā)揮作用，這對于后面使用PD 1免疫療法治療癌癥，提供了重要的實驗基礎。
2014年，PD 1抗體Pembrolizumab(Keytruda)通過FDA批準上市，除了在黑色素瘤上的出色表現(xiàn)，也其他實體瘤的治療效果，讓眾多的科學家們看到了治愈癌癥的希望。而2015年美國前總統(tǒng)卡特經(jīng)過Keytruda免疫治療，腦內(nèi)的腫瘤消失，則為PD 1療法增加了'明星效應'的光輝。
而2015年《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道了一位49歲的黑色素瘤患者在CTLA 4抗體和PD 1抗體的聯(lián)合使用3周后，轉移瘤出現(xiàn)消失。這不僅僅大大增強了科學家們通過免疫療法戰(zhàn)勝癌癥的信心，也表明CTLA 4和PD 1通過協(xié)同作用，聯(lián)合抗癌。
那么CTLA 4和PD 1的抗癌機制是否一致呢？Jim Allison實驗室2017年發(fā)表在《細胞》雜志的上的結果顯示CTLA 4抗體和PD 1抗體是通過影響不同類型的T細胞來進行抗癌的免疫反應。
與此同時，科學家們還發(fā)現(xiàn)過繼型免疫療法也能夠用于治療癌癥。即體外培養(yǎng)改造患者自身的免疫T細胞，使其能夠特異性識別和殺傷癌細胞，再重新回輸灌注到患者體內(nèi)，從而達到治療腫瘤的目的。
1989年，來自以色列威茲曼研究所的免疫學家Zelig Eshhar開發(fā)了CAR-T即在嵌合抗原受體T細胞，給出了特異性免疫識別的重要思路。
在后續(xù)的臨床研究中，CAR-T療法在急性白血病的治療上表現(xiàn)出了驚人的響應率(90% - 100%)。
2017年，美國賓夕法尼亞大學基于CAR-T療法提出的CTL019通過FDA批準上市。
未來的癌癥治療 仍然是長路漫漫
盡管免疫療法在治療癌癥上取了令人矚目的成就，然而，我們還需要清晰的看到，真正意義的上的治愈癌癥，還有很長的路要走。
不管是CLTA 4抗體還是PD 1抗體療法，都存在副作用強（如CLTA抗體療法會引起結腸炎等），響應率較低，即并不是適合每一個癌癥患者等問題。而過繼型療法的特異性識別問題以及癌細胞本身的異質(zhì)性導致的潛在的復發(fā)風險，都是治愈癌癥路上的一道道'鴻溝'。
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