作者：福建省腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科 劉健 來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 日期：2012-04-25
1894 年，Halsted 根據(jù)乳腺解剖學(xué)及生理學(xué)特點(diǎn)提出癌瘤整塊 切除原則，將原發(fā)腫瘤與區(qū)域淋巴結(jié)一并切除，設(shè)計(jì)了乳腺癌根治術(shù)，這是乳腺癌治療史上的里程碑。
乳腺癌新輔助化療的由來(lái)
并 非 所 有 乳 腺 癌 都 適 合 手 術(shù) ， Haagensen 和 Stout 發(fā)現(xiàn)手術(shù)并不能延長(zhǎng)晚 期乳腺癌患者的生存，因此，1943 年，歷史 上首個(gè)乳腺癌非手術(shù)治療標(biāo)準(zhǔn)出爐：① 廣 泛乳房皮膚水腫；②皮膚衛(wèi)星結(jié)節(jié)；③炎性 乳癌；④鎖骨上、內(nèi)乳淋巴結(jié)受累；⑤腋淋 巴結(jié)受累引起的上肢水腫；⑥出現(xiàn)兩個(gè)或兩個(gè)以上“五大晚期征象”者（五大晚期征 象包括：1/3 以內(nèi)乳房皮膚水腫、皮膚潰瘍、 腫瘤累及胸壁、腋淋巴結(jié)≥2.5 cm、腋淋巴 結(jié)累及腋窩皮膚或組織并固定）。因此，通 過(guò)新輔助化療將局部晚期不可手術(shù)的乳腺 癌變?yōu)榭墒中g(shù)切除者是治療的標(biāo)準(zhǔn)之一。
隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，乳腺癌的療效 越來(lái)越好，人們更加重視乳房的美容，保乳 手術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。對(duì)于早期乳腺癌患者，保乳手術(shù)與乳房切除術(shù)后生存率無(wú)差異，迄今已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持保乳手術(shù)。
1982 年，F(xiàn)rei 提出新輔助化療的概念，即在 手術(shù)前先給予化療再行手術(shù)，其理論依據(jù) 主要有三點(diǎn)：①研究發(fā)現(xiàn)腫瘤≥2 cm 時(shí)，腋 窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)性＞60%,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險(xiǎn) 性＞50%；②在 C3H 乳腺癌模型中，原發(fā)灶 切除 24 小時(shí)后，轉(zhuǎn)移灶生長(zhǎng)加速，術(shù)前環(huán)磷 酰胺（CTX）化療可徹底阻斷轉(zhuǎn)移灶的加速 生長(zhǎng)；③腫瘤體積越大，耐藥細(xì)胞數(shù)越多。
理論上，新輔助化療有以下優(yōu)點(diǎn)：①消滅微小轉(zhuǎn)移灶；②可能防止耐藥細(xì)胞株的 形成；③縮小腫瘤，增加保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)；④化療后可根據(jù)臨床和病理上的反應(yīng)情況 判斷預(yù)后，并為進(jìn)一步選擇合適的治療方法提供依據(jù)；⑤降低腫瘤細(xì)胞的活力，減少 遠(yuǎn)處播散的機(jī)會(huì)。因此，為保乳手術(shù)而進(jìn) 行的新輔助化療又是治療的金標(biāo)準(zhǔn)之一。 乳腺新輔助化療研究中最負(fù)盛名的是 NSABP B18 試驗(yàn)，該研究自 1988 年 10 月至1993 年 4 月 共 入 組 1523 例 Ⅰ ~ Ⅱ 期（T1~3N0~1M0）乳腺癌患者，隨機(jī)分為 AC（多柔 比星＋CTX）方案（4 個(gè)周期）新輔助化療和 輔助化療治療組.結(jié)果顯示兩組無(wú)疾病生存（DFS）和總生存（OS）無(wú)顯著差異，但與未 獲 得 病 理 完 全 緩 解（pCR）的 患 者 相 比 ，達(dá) pCR 患者 DFS 和 OS 均有顯著改善。
NSABP B18 研究結(jié)果告訴我們：① 對(duì)于臨床Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌患者，新輔助化 療與輔助化療同樣有效；②新輔助化療能 增加保乳手術(shù)的機(jī)會(huì)；③新輔助化療能顯 著改善達(dá) pCR 患者的 DFS 和 OS；④腫瘤對(duì) 新輔助化療的反應(yīng)可作為預(yù)測(cè)患者預(yù)后的 指標(biāo)。此后，NSABP B27 試驗(yàn)再次證實(shí)，經(jīng) 新輔助化療獲得 pCR 的患者有生存獲益。 新輔助化療方案的選擇應(yīng)以獲得更高 pCR 為目標(biāo)的觀點(diǎn)由此而產(chǎn)生。
都是 pCR 惹得禍
在眾多有關(guān)乳腺癌新輔助化療的研究中，不論增加化療周期還是加強(qiáng)化療藥物， 新輔助化療的 pCR 率少有超過(guò) 1/3，甚至幾 乎沒有 OS 的獲益，因此，圍繞 pCR 的爭(zhēng)論 愈來(lái)愈烈。NSABP B18 試驗(yàn)結(jié)果提示新輔 助化療和輔助化療組的 DFS 和 OS 無(wú)顯著 差異，即新輔助化療獲得的 pCR 未能轉(zhuǎn)化 成 OS 獲 益 。NSABP B27 研 究 中 雖 然 加 強(qiáng) 了化療藥物并增加了化療周期，但同樣未 能證實(shí)新輔助化療有 DFS 和 OS 優(yōu)勢(shì)，也未 能證明 pCR 能轉(zhuǎn)化成 OS 獲益。
因 此 ，有 學(xué) 者 提 出 質(zhì) 疑 ，pCR 只 是 假 象，他不能預(yù)測(cè)患者預(yù)后，三陰性乳腺癌新 輔助化療后的 pCR 率高但預(yù)后差，而管腔 型乳腺癌新輔助化療后的 pCR 率低但預(yù)后 好。然而，無(wú)論是 NSABP B18 還是 NSABP B27 研究，均證明新輔助化療獲得 pCR 患者 較非 pCR 患者生存有獲益。究竟問(wèn)題源自 何處？
多面 pCR
2000 年，Perou 根據(jù)乳腺癌的分子特征將乳腺癌分成不同亞群，即管腔上皮 A 型（Luminal A 型）、管腔上皮 B 型（Luminal B） 型、HER2 型、基底樣（Basal-like）型和正常 乳腺樣（Normal-like）型，pCR 對(duì)不同分子亞 型的意義也不盡相同。
2011 年，圣安東尼奧乳腺癌(SABCS)會(huì) 議 報(bào) 告 的 Gepar Trio 研 究 讓 我 們 對(duì) pCR 的 意義有了新的認(rèn)識(shí)，該研究入組 2072 例患 者，先接受 2 個(gè)周期 TAC（多西他賽+AC）方 案新輔助化療，根據(jù)療效調(diào)整治療策略，無(wú) 效者（非進(jìn)展）隨機(jī)接受 4 個(gè)周期 NX（長(zhǎng)春 瑞濱+卡培他濱）方案化療或繼續(xù)接受 4 個(gè) 周期 TAC 方案化療；有效者隨機(jī)接受 4 個(gè)或6 個(gè)周期 TAC 方案化療。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)：無(wú)效者調(diào)整方案、有效者延長(zhǎng)化療周期均不能提高 pCR 率；根據(jù)療效 調(diào)整治療策略可使患者 DFS 和 OS 獲益；有 效者延長(zhǎng)化療周期、無(wú)效者調(diào)整化療方案 后 DFS 獲改善；三陰性和 HER2 陽(yáng)性型患者 pCR 率 高 ，管 腔 型 患 者 pCR 率 則 低 ；對(duì) 于 Luminal A 型和 Luminal B 型（HER2 陽(yáng)性）乳 腺 癌 ，獲 pCR 患 者 與 未 達(dá) pCR 患 者 的 DFS 無(wú)差異，即 pCR 并不能帶給患者 DFS 的獲益，但根據(jù)療效調(diào)整治療方案卻可以改善DFS；對(duì)于三陰性和 HER2 陽(yáng)性型乳腺癌， 根 據(jù) 療 效 調(diào) 整 治 療 方 案 不 能 給 患 者 帶 來(lái) DFS 獲益，但獲 pCR 者 DFS 顯著改善；獲益 最大的是 Luminal B 型 B（HER2 陰性）患者， 無(wú)論是調(diào)整治療方案還是獲得 pCR 者，DFS 均有改善。
從 上 述 研 究 結(jié) 果 中 ，我 們 有 何 啟 示 呢？首先，對(duì)于惡性程度高的乳腺癌，如三 陰性、HER2 陽(yáng)性型、Ki67 指數(shù)高的乳腺癌， pCR 具有預(yù)測(cè)預(yù)后的意義，這類患者的新輔 助 化 療 應(yīng) 追 求 pCR，若 患 者 無(wú) 希 望 獲 得 pCR，應(yīng)盡早手術(shù)，避免無(wú)謂的方案調(diào)整或 療程延長(zhǎng)；其次，對(duì)于惡性程度較低的乳腺 癌，如 Luminal A、Luminal B（HER2 陽(yáng)性）乳 腺癌，新輔助化療時(shí)應(yīng)根據(jù)療效及時(shí)調(diào)整 治 療 方 案 ，不 宜 追 求 pCR。 另 外 ，對(duì) 于 HER2 陽(yáng)性的乳腺癌，已有充分證據(jù)證實(shí)新 輔助化療應(yīng)與靶向藥物聯(lián)合，以期獲得更 高的 pCR 率。
綜 上 所 述 ，在 乳 腺 癌 新 輔 助 化 療 中 ， pCR 不再是“可遇不可求”，我們應(yīng)根據(jù)乳腺 癌 的 不 同 分 子 亞 型 采 取 不 同 的 治 療 策 略 ， 適宜地追求 pCR。此外，正在研究當(dāng)中的許 多技術(shù)可能有助于判斷 pCR 獲益的人群和 提 高 pCR 率 。 最 后 ，請(qǐng)“ 不 要 迷 戀 pCR，他 不再是傳說(shuō)”！
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