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來源：中國實用內(nèi)科雜志（ID：zgsynkzz）

作者：張鳳芹，董睿涵，張惠蘭

作者單位：華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院

　　　　　附屬同濟(jì)醫(yī)院

摘要：外周血嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)>0.5×10⁹/L時稱為嗜酸粒細(xì)胞增多癥，嗜酸性粒細(xì)胞增多根據(jù)病因可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和特發(fā)性，繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多癥的原因有很多種，但藥物誘導(dǎo)是其常見原因之一。文章著重闡述哪些藥物能引起血嗜酸性粒細(xì)胞增多及其可能機制、臨床癥狀和相關(guān)診療。

關(guān)鍵詞：嗜酸性粒細(xì)胞增多；藥物；臨床癥狀；診療

嗜酸性粒細(xì)胞（eosinophilia，EOS）是粒細(xì)胞譜系的骨髓源性的細(xì)胞。當(dāng)外周血EOS計數(shù)>0.5×10⁹/L時稱為EOS增多癥。根據(jù)EOS計數(shù)增多的程度分為輕度[（0.5~1.5）×10⁹/L]、中度[（1.5~5）×10⁹/L]和重度（>5×10⁹/L）。EOS增多的病因包括原發(fā)性、繼發(fā)性和特發(fā)性，而引起繼發(fā)性EOS增多的原因又包括多種因素，藥物相關(guān)的過敏反應(yīng)是其常見原因之一[1-2]。本文將對藥物引起的EOS增多癥的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、藥物及相關(guān)診療進(jìn)行闡述。

EOS在免疫、穩(wěn)態(tài)和疾病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。骨髓中EOS的產(chǎn)生受到多種轉(zhuǎn)錄因子的嚴(yán)格調(diào)控，并受多種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-5、IL-3和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的刺激，促進(jìn)干細(xì)胞向EOS的分化。其中IL-5是刺激EOS產(chǎn)生的主要細(xì)胞因子。相關(guān)文獻(xiàn)報道部分藥物在發(fā)揮治療作用的同時可以引起上述細(xì)胞因子增多進(jìn)而導(dǎo)致EOS的增多[3]。

目前認(rèn)為藥物也可通過Ⅳb型過敏反應(yīng)間接導(dǎo)致EOS增多，Ⅳb型過敏通常發(fā)生在藥物使用后至少48~72 h，有時是幾天至幾周，藥物或其代謝物能激活T細(xì)胞，通過Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-4、IL-13、IL-5等因子，從而促進(jìn)總免疫球蛋白E的產(chǎn)生促使EOS的聚集，導(dǎo)致過敏反應(yīng)[4]。

有罕見報道抗精神病藥物誘導(dǎo)EOS增多是由于H1神經(jīng)遞質(zhì)受體的阻斷導(dǎo)致組胺增加，從而導(dǎo)致外周血中EOS增加[5]。

藥物引起的EOS增多臨床表現(xiàn)可無癥狀，也可伴有皮膚損害、內(nèi)臟器官受累，甚至危及生命。大多數(shù)藥物引起的EOS增多無臨床癥狀，僅表現(xiàn)為EOS增多。部分患者可出現(xiàn)皮膚損害，比如斑丘樣皮疹，或單個器官受累（肺、腎、肝、胃腸道）甚至累及多個器官的全身性疾病[1]。

累及的程度不同，臨床表現(xiàn)也呈現(xiàn)不同差異，比如嗜酸性蜂窩織炎（Wells征）的特點是復(fù)發(fā)性或緩解性的瘙癢皮疹，并伴有皮膚EOS浸潤和EOS增多；急性間質(zhì)性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）表現(xiàn)為腎功能損害、發(fā)熱、皮疹，外周血EOS增多；伴發(fā)EOS肺炎（eosinophilic pneumonia，EP）的患者可能無臨床癥狀或出現(xiàn)咳嗽、發(fā)燒和（或）呼吸困難，外周血EOS隨著時間的推移會逐漸增加，胸部CT通常為磨玻璃或?qū)嵶冇?，支氣管肺泡灌洗液中EOS>25%或肺活檢可確診；EOS肝炎則會引發(fā)肝損害，大多數(shù)患者血EOS明顯高于正常人群，甚至一些患者可出現(xiàn)EOS增多的類白血病反應(yīng)；EOS肌痛綜合征臨床特征是EOS增多，皮膚和四肢軟組織疼痛腫脹、硬化和皮疹；與其相似的嗜酸性筋膜炎（eosinophilic fasciitis，EF）表現(xiàn)為皮膚和軟組織疼痛腫脹和外周血EOS增多、筋膜增厚；EOS胃腸炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）臨床上通過典型胃腸道癥狀、外周血EOS增多、胃腸道壁活檢EOS增多，并排除其他可能原因可診斷。

過敏性心肌炎為藥物相關(guān)的急性心肌損傷甚至危及生命，是一種遲發(fā)性超敏反應(yīng)，可伴有蕁麻疹、血管性水腫、發(fā)熱和血EOS增多；而EOS增多性腦膜炎臨床特點以發(fā)熱、頭痛或伴軀體疼痛為主，周圍血及腦脊液中EOS比例及計數(shù)升高；累及胸腔的嗜酸性胸腔積液患者可有發(fā)熱、胸痛、咳嗽、胸悶、呼吸困難等；少數(shù)患者還伴發(fā)以下尿路癥狀和血尿為主要表現(xiàn)的EOS膀胱炎（eosinophilic cystitis，EC）[6-7]。

臨床上還有一種結(jié)局兇險的伴EOS增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），值得我們關(guān)注的是該病患者的病死率高達(dá)10%~20%。DRESS為使用一些藥物幾周以后出現(xiàn)EOS增多，并伴隨高熱及皮膚、內(nèi)臟器官受累，最常見為肝損害和淋巴結(jié)腫大，也可以出現(xiàn)過敏性心肌炎、結(jié)腸炎、肺炎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等全身系統(tǒng)受累的藥物超敏反應(yīng)[1,4]。

3.1　抗感染藥

3.1.1　β-內(nèi)酰胺類　青霉素和頭孢菌素是引起EOS癥的常見原因，此類藥物引起的EOS增多常無臨床癥狀，僅表現(xiàn)為短暫性EOS增多，但是青霉素和頭孢菌素引發(fā)的DRESS也較常見[8]。青霉素和頭孢菌素引起的過敏性心肌炎及β-內(nèi)酰胺類抗生素伴發(fā)的AIN均有相關(guān)報道[7]。

青霉素和頭孢菌素引起的藥物反應(yīng)也存在差異，據(jù)報道，青霉素不僅能伴隨急性皮膚和軟組織反應(yīng)、Wells征、EOS肝炎，還有罕見的EC。而頭孢菌素類中頭孢克洛是引起以蕁麻疹、淋巴結(jié)病、關(guān)節(jié)痛和肌痛為表現(xiàn)的血清病樣反應(yīng)原因之一。還有極少數(shù)關(guān)于美羅培南引起急性皮膚和軟組織反應(yīng)的報道[7]。

3.1.2　磺胺類　磺胺類藥物不僅可引起無臨床癥狀的EOS增多，也是發(fā)生EP、DRESS、AIN及過敏性心肌炎的常見原因[7-8]。

3.1.3　喹諾酮類　喹諾酮類藥物引起EOS增多及AIN的病例均有過相關(guān)報道[7]。使用左氧氟沙星患者可伴隨皮膚及軟組織反應(yīng)，個別患者出現(xiàn)中毒性表皮壞死松解癥。環(huán)丙沙星引起的EOS增多性腦膜炎已得到證實[7-8]。

3.1.4　抗結(jié)核藥　抗結(jié)核藥物引起的EOS增多不乏報道，但是抗結(jié)核藥物多聯(lián)合使用，具體由哪種藥物引起目前還不能確定[8]。國外有關(guān)于異煙肼、利福平或乙胺丁醇導(dǎo)致EOS增多，以及伴有肺浸潤及胃腸道反應(yīng)的個例報道[9]。

3.1.5　糖肽類　近年來有萬古霉素所導(dǎo)致EOS增多的報道，且引起的EOS增多多屬于中重度，伴有AIN比較常見，可能與其腎毒性相關(guān)。替考拉寧單獨使用時能夠引起EOS增多和DRESS[10]。值得關(guān)注的是替考拉寧和萬古霉素之間存在交叉反應(yīng)，其交叉反應(yīng)機制可能與HLA-A*32:01基因存在一定的遺傳相關(guān)性[11]。

達(dá)托霉素是一種相對較新的抗生素，隨著使用量不斷增加，引起EP不良反應(yīng)逐漸顯現(xiàn)，但相關(guān)報道較少[12]。

3.1.6　大環(huán)內(nèi)酯類　臨床工作中，大環(huán)內(nèi)酯類引起EOS增多的藥物反應(yīng)很少見。國內(nèi)外有少數(shù)關(guān)于阿奇霉素引起兒童和成人EOS增多的病例報道[13]。國內(nèi)目前僅報道1例紅霉素引起EOS增多，國外關(guān)于克拉霉素引起單獨EOS增多有1例，并發(fā)EP的有2例[14]。

3.1.7　四環(huán)素類　四環(huán)素類藥物引起的EOS增多大部分與米諾環(huán)素相關(guān)，其可引起EP、嗜酸細(xì)胞性膿皰性濾泡炎及EOS增多性腦膜炎。并且四環(huán)素類也是引起EOS肝炎的常見藥物[11]。

3.1.8　其他抗感染藥物　氨苯砜不僅為抗麻風(fēng)及抗瘧疾用藥，也可以用于風(fēng)濕相關(guān)疾病的治療。氨苯砜引起DRESS及EP已得到證實[4]。

大約每5000例使用呋喃妥因的患者就有1例引起嚴(yán)重肺浸潤，甚至肺纖維化。呋喃妥因引起的EP分為急性、亞急性、慢性，急性反應(yīng)通常在使用藥物的幾天到幾周內(nèi)出現(xiàn)。慢性呋喃妥因毒性通常于治療后數(shù)月至數(shù)年出現(xiàn)，可表現(xiàn)為咳嗽及緩慢進(jìn)展性呼吸困難。慢性反應(yīng)不會發(fā)生在急性反應(yīng)之后，急性反應(yīng)也不會導(dǎo)致慢性反應(yīng)，但兩種形式都需要及早識別和快速停藥[15]。

有相關(guān)報道林可霉素可引起致命性DRESS，造成肝肺損傷，最后死于多器官衰竭[8]。

3.2　抗真菌藥　抗真菌藥物中棘白菌素卡泊芬凈和阿尼芬凈可引起急性EOS增多[16]。丙烯胺類特比萘芬引起類似于組織蜂窩織炎樣DRESS有相關(guān)報道[17]。

3.3　抗癲癇藥和鎮(zhèn)靜藥　苯巴比妥、卡馬西平和苯妥因都可以導(dǎo)致嚴(yán)重的EOS增多反應(yīng)，有時甚至危及生命。丙戊酸鈉、拉莫三嗪、奧卡西平、氯硝西泮、普瑞巴林、唑尼沙胺、左乙拉西坦、艾司利卡西平等引起EOS增多均有相關(guān)報道，并且卡馬西平有發(fā)生過敏性心肌炎、EGE的可能[7,18-19]。文獻(xiàn)描述丙戊酸鈉是發(fā)生嗜酸性胸腔積液的原因之一，拉莫三嗪和奧卡西平治療癲癇過程中，有引起EP及EOS肝炎的不良反應(yīng)[7]。

3.4　抗精神失常藥

3.4.1　抗精神分裂癥藥　奧氮平、氯氮平、喹硫平、利培酮、氯丙嗪等抗精神分裂癥藥物均可以引起EOS增多。氯氮平是最常見的誘導(dǎo)EOS增多的抗精神病藥物，氯氮平還與嗜酸性胸腔積液、過敏性心肌炎及EGE的發(fā)生有關(guān)[7,20]。部分患者服用利培酮后可出現(xiàn)EP[21]。

3.4.2　抗抑郁藥　丙米嗪、地昔帕明、阿米替林導(dǎo)致EOS增多比較罕見。文拉法辛和氟西汀伴發(fā)EP有報道，但不常見。色氨酸既是一種食品添加劑，也是一種抗抑郁藥，可引發(fā)潛在而致命的EOS肌痛綜合征[7]。安非他酮是非經(jīng)典抗抑郁藥物，可能是引起EOS增多的罕見原因之一[22]。

3.5　心血管藥物

3.5.1　抗高血壓藥　EOS增多是依那普利、卡托普利、雷米普利、培哚普利、地爾硫卓、螺內(nèi)酯、甲基多巴引起的不良反應(yīng)之一，但是目前相關(guān)報道并不多見。EF是雷米普利罕見不良反應(yīng)，地爾硫卓引發(fā)皮膚軟組織反應(yīng)及甲基多巴引發(fā)致命性過敏性心肌炎均有相關(guān)報道[7,23]。

3.5.2　抗心律失常藥　胺碘酮和奎尼丁均可以引起EOS增多，并且前者可以引發(fā)EP[7]。

3.5.3　調(diào)脂類藥　他汀類藥物包括瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀引起EOS增多均有報道，也是引起EF的原因之一，其中阿托伐他汀報道較多，辛伐他汀有引發(fā)EP的可能性[7,24]。

3.5.4　其他心血管藥　多巴酚丁胺是一種正性肌力藥物，其誘導(dǎo)的EOS增多多伴有皮疹，部分患者還可以引起過敏性心肌炎及嗜酸性心內(nèi)膜炎[7]。

3.6　非甾體抗炎藥（NSAID）　NSAID相關(guān)的EOS增多很常見，可引起DRESS、EGE、AIN、EOS肌痛綜合征等多種并發(fā)癥。并且多種NSAID可以引起EP，最常見為萘普生，其他藥物有吲哚美辛、布洛芬、芬布芬、雙氯芬酸、吡羅昔康、阿扎丙宗等。另外布洛芬引起EOS增多性腦膜炎的病例也有報道[7,25]。

阿司匹林可以加重呼吸系統(tǒng)癥狀，EOS激活是阿司匹林加重呼吸系統(tǒng)疾病炎癥的關(guān)鍵點，通常伴隨EOS增加[25]。

3.7　胃腸道藥物　雷尼替丁是H2受體拮抗劑，用于治療胃和十二指腸潰瘍。雷尼替丁的延遲型過敏很少見，但雷尼替丁引起EP、中毒性表皮壞死松解癥、DRESS都有報道描述。據(jù)文獻(xiàn)報道多數(shù)質(zhì)子泵抑制劑，包括奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑和蘭索拉唑均可誘發(fā)AIN，約1/3的患者伴有EOS增多[7,26]。莫沙必利作為消化道促動力藥物，不良反應(yīng)發(fā)生率低，出現(xiàn)EOS增多癥的報道較罕見[27]。

3.8　免疫調(diào)節(jié)劑及生物制劑　他克莫司是目前臨床中常用免疫抑制劑之一，伴有EOS增多及血清IgE水平升高的EGE的病例有相關(guān)報道，但很罕見[7]。來那度胺引起的EOS增多也有相關(guān)文獻(xiàn)報道[28]。此外，利妥昔單抗、英夫利昔單抗、那他珠單抗和阿達(dá)木單抗可引起EOS增多，且其中前三種藥物可以引起血清病樣反應(yīng)，而阿達(dá)木單抗可伴發(fā)Wells征[7,29]。

3.9　其他相關(guān)藥物　別嘌呤醇是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，引起DRESS和AIN的案例均有報道[30]。抗凝藥物肝素的使用主要引起無癥狀EOS增多，但也有罕見的嗜酸性皮膚浸潤及DRESS[31]。5-氨基水楊酸類藥物美沙拉嗪及柳氮磺砒啶可以引起EOS增多并引發(fā)EP?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物包括阿巴卡韋、奈韋拉平、雷替格拉韋、依非韋倫，降糖藥物西格列汀及抗骨質(zhì)疏松癥藥物雷奈酸鍶也有報道可引起EOS增多及DRESS[7,30]。

藥物引起的血EOS增多癥的診斷目前缺乏金標(biāo)準(zhǔn)，仍是臨床排除性診斷。也就是說診斷血EOS增多癥除了典型的癥狀、體征及實驗室檢查外，還需要排除藥物以外的其他原因?qū)е翬OS增多的疾病[32-33]。

EOS輕度升高且無臨床癥狀的患者需要密切觀察血涂片、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、維生素B₁₂、肝腎功能等，若存在臨床癥狀或器官累及則需要進(jìn)一步行針對性檢查。而EOS中重度升高時，必須在前述檢查的基礎(chǔ)上進(jìn)一步檢查血清總免疫球蛋白E、肌鈣蛋白、N端腦鈉肽前體（NT-proBNP）、C反應(yīng)蛋白、心電圖、心臟超聲、肝腎超聲及胸部CT等。

持續(xù)多長時間和何種程度的EOS增多會引起患者組織損傷并出現(xiàn)臨床表現(xiàn)是很難預(yù)測的。目前沒有明確的指南或足夠的證據(jù)支持，可以根據(jù)某一個特定的EOS數(shù)值開始進(jìn)行干預(yù)[32-33]。然而，有研究建議將EOS為（1.5~2）×10⁹/L作為開始治療的閾值[34]。

藥物誘導(dǎo)的輕度無癥狀EOS患者僅需密切監(jiān)測，一般不需要給予藥物治療，停藥后可恢復(fù)至正常水平，與EOS增多相關(guān)的器官損傷（例如心臟、肺、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚）的患者，應(yīng)根據(jù)具體情況進(jìn)行個體化治療。中重度患者一般經(jīng)停藥及對癥后也可較快恢復(fù)，雖然使用糖皮質(zhì)類激素治療并沒有確切的依據(jù)，但有嚴(yán)重及危及生命的情況時仍需應(yīng)用糖皮質(zhì)類激素治療，一般建議起始劑量為1 mg/（kg·d），維持1~2周，在2~3個月內(nèi)減至低劑量甚至減停。如果治療1個月后EOS計數(shù)仍大于1.5×10⁹/L，或者患者每天需要潑尼松龍（或等效劑量）的維持劑量超過10 mg可考慮加用免疫調(diào)節(jié)劑（干擾素α、環(huán)孢素或硫唑嘌呤）、羥基脲等治療[32-33]。

EOS增多是多種疾病的臨床合并癥。EOS增多患者可能累及不同器官，并發(fā)展惡化，所以早期尋找病因及鑒別診斷很重要，患者的疾病史或用藥史往往也是最重要的線索。需要根據(jù)實際情況進(jìn)行評估，包括過敏檢測、實驗室檢查，以及病變部位的病理活檢等都有助于確診。我們需要提升引起EOS增多的藥物的認(rèn)知，提高對藥物引起的EOS增多癥的警惕及診治能力，減輕患者的疾病負(fù)擔(dān)。

參考文獻(xiàn)（略）

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