EGFR突變超過200種，分為常見突變和少見突變。少見突變約占10%，需明確少見突變的預后和預測價值。從各種病例報道、回顧性研究和合并分析中，可看到少見突變的生物學行為和對治療反應。
EGFR18號外顯子
EGFR 18號外顯子突變占EGFR基因突變的4.1%，其中G719X、E709X、V689M、S720P/F、P699S、N700D、E709Q、G721A、V740A、L718P突變均對EGFR-TKI治療有反應。
G719X點突變是EGFR18號外顯子最常見的突變，目前研究顯示其對一代EGFR TKI的反應率為35%~37%。
EGFR18號外顯子第二大最常見的突變是E709X突變，與G719X突變類似，阿法替尼同樣也在E709X突變患者中觀察到良好的治療反應（治療失敗時間>12個月），腫瘤病灶可見到明顯縮小。
EGFR 19號外顯子
關于EGFR 19號外顯子少見突變的報道較少，其中K757R、E746G、L747F、P733L、19號外顯子插入突變?yōu)槊舾型蛔?，而D761Y、E746V、L747S為耐藥突變。
1、研究發(fā)現攜帶EGFR L858R點突變的患者吉非替尼靶向治療40個月后出現耐藥，耐藥后發(fā)現其攜帶L747S點突變，使用厄洛替尼靶向治療獲得了6個月PFS，且體外研究顯示L858R-L747S-EGFR突變細胞對加大劑量的吉非替尼或厄洛替尼有部分反應。
2、另一項研究發(fā)現一名攜帶EGFR21號外顯子L858R點突變的NSCLC患者接受吉非替尼治療13個月后出現腦轉移，腦部腫塊切除后基因檢測示D761Y突變，體外研究示L858R-D761Y-EGFR突變細胞對吉非替尼的敏感性較L858R-EGFR細胞降低2倍。
EGFR 20號外顯子
研究顯示一例攜帶S768I基因突變的NSCLC患者，厄洛替尼靶向治療后病灶縮小40%，療效持續(xù)8年；另一例攜帶S768I突變的肺癌患者埃克替尼靶向治療31個月后病灶仍保持穩(wěn)定（SD）。
相對于一代EGFR-TKI，S768I突變可能對阿法替尼較為敏感，研究發(fā)現S768I突變患者對阿法替尼的客觀反應率為61%，中位PFS可達14.7個月。
EGFR 20號外顯子點突變（T790M）和EGFR 20號外顯子插入（D770_N771insNPG）突變已被證實與EGFR-TKI耐藥有關。
EGFR 20號外顯子T790M突變?yōu)镹SCLC主要的耐藥突變，NCCN及中國臨床腫瘤學會原發(fā)性肺癌診療指南（CSCO）均推薦其標準治療為奧西替尼。
EGFR 20號外顯子插入突變的患者對EGFR-TKI治療的反應取決于插入的類型和位置。EGFR 20號外顯子密碼子763和764之間的插入會引起C螺旋的顯著重排，顯著降低藥物親和力；密碼子764至770間的插入、密碼子773至775區(qū)域的插入可致藥物結合口袋的作用變小，阻礙與厄洛替尼的結合；但A763_Y764insFQEA、A767_S768insTLA，V765insHH和M766_A767insAI等插入突變未見TKI抵抗的相關報道。研究顯示攜帶V765insHH和M766_A767insAI突變的肺癌患者對一代EGFR TKI治療有良好的反應。另一項研究顯示3例攜帶EGFRA763_Y764insFQEA突變的NSCLC患者使用厄洛替尼治療后影像學達到穩(wěn)定，原因可能為此序列的改變可使β3-αC環(huán)變成更長的環(huán)，而β3-αC環(huán)是外顯子19缺失突變的位點，使得A763_Y764insFQEA在結構上更接近于19號外顯子缺失突變。
EGFR 21號外顯子
L861Q的突變約占EGFR突變的2%，NCCN指南歸其為TKI敏感突變之一。研究表明攜帶L861Q突變的患者經吉非替尼治療后呈現出較差的PFS（分別為1.9和2.0個月），而攜帶L861Q突變的患者阿法替尼治療后PFS為8.2個月，OS可達17.1個月。可見，L861Q突變對阿法替尼治療更敏感。
EGFR 21號外顯子V848I突變對EGFR-TKI的治療有部分反應，攜帶EGFR外顯子21號外顯子L858R和V843突變的晚期NSCLC患者，化療后出現腫瘤轉移，使用厄洛替尼治療獲得了9個月的臨床療效。
研究顯示攜帶EGFR21號外顯子L858R突變的非小細胞肺癌患者，使用吉非替尼治療兩年后出現耐藥，在進展后的胸腔積液中發(fā)現T854A突變。
復合少見基因突變
EGFR復合突變在EGFR基因突變的NSCLC患者中發(fā)生率約6.6%。合并G719X/L861Q等少見突變的復合突變比具有單個少見突變的患者有更好的PFS，可能的原因是這些不常見的突變驅動腫瘤細胞生長的能力較弱，需要與另一突變共同存在增強其驅動腫瘤細胞生長的能力。
1、S768I突變可能會提高EGFR-TKI的敏感性，研究顯示G719X-S768I突變的患者較L858R-S768I突變的患者客觀反應率有所增加（74.9%比60.0%）。
2、E709X突變可能會降低了G719X對一代EGFR-TKI的敏感性，研究發(fā)現一例攜帶G719S-L861Q突變的患者一代EGFR-TKI治療獲得了65個月的驚人PFS，而另一例攜帶G719X-E709A突變的NSCLC患者一代EGFR-TKI治療的PFS僅有6.3個月。
3、EGFR 21號外顯子L833V突變常合并H835L突變以復合的形式存在。攜帶H835L合并L833V復合突變的肺癌患者予以吉非替尼治療PFS可達394天，對阿法替尼的療效甚至達到了部分緩解。
4、首次報道了一例合并EGFR 18號外顯子E709K突變、EGFR 21號外顯子L833V、H835L突變的NSCLC患者，使用阿法替尼治療2個月后，患者病灶有所縮小。
EGFR少見突變患者對一代EGFR-TKI的治療療效較經典突變者差，但部分高于野生型患者。二代EGFR-TKI如阿法替尼在部分EGFR基因少見突變中的活性較一代EGFR-TKI的高。不同種類的少見突變或同一種少見突變不同突變位點可致靶向治療反應不同。EGFR少見突變常存在于復合突變當中，不同組合的復合突變對EGFR-TKI的療效有差異。
參考文獻：王鴦, 李敏, 胡成平. 非小細胞肺癌EGFR基因少見突變及靶向治療進展 [J] . 中華醫(yī)學雜志,2019,99( 2 ): 154-157. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2019.02.016
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