過去15年里，GLP-1RA對(duì)2型糖尿病患者的治療產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。由于GLP-1RA與胰島素相比，具有更大的安全性窗口，因此讓口服GLP-1RA成為可能。
口服藥物從便捷角度上講，是患者更為傾向使用的用藥方式。但是，通?？诜幬餅樾》肿?，而且需要具備一定的疏水性。對(duì)于GLP-1RA來說，一種方法是開發(fā)激活GLP-1受體的小分子激動(dòng)劑。例如，禮來（Lilly）公司去年與羅氏旗下的Chugai Pharmaceutical公司達(dá)成協(xié)議，開發(fā)GLP-1受體非肽類激動(dòng)劑OWL833。
而另一種策略是使用吸收增強(qiáng)劑（absorption enhancer）。諾和諾德過去10年里一直在這個(gè)方向上摸索。口服索馬魯肽是將索馬魯肽與名為SNAC的小分子吸收增強(qiáng)劑一起構(gòu)成的口服配方。通常，小分子藥物的吸收主要在腸道進(jìn)行。然而，多肽類藥物在腸道吸收將面臨很大的挑戰(zhàn)，因?yàn)槟c道中存在的多種肽酶會(huì)將多肽在被吸收之前就降解掉。
口服索馬魯肽的獨(dú)特之處在于，SNAC與索馬魯肽的結(jié)合能夠讓索馬魯肽在胃部被吸收。同時(shí)SNAC在胃部的溶解能夠在局部提高環(huán)境的pH值，這不但能夠提高索馬魯肽的溶解度，而且防止索馬魯肽被胃中的肽酶降解，因?yàn)樵谖钢械碾拿感枰嵝原h(huán)境才能夠起作用，在中性pH環(huán)境下幾乎沒有活性。
口服索馬魯肽在胃部被吸收（圖片來源：參考資料[3]）
實(shí)驗(yàn)表明，SNAC由于它的親脂性，能夠嵌入到細(xì)胞膜上，幫助索馬魯肽和SNAC被細(xì)胞快速吸收。這一配方讓索馬魯肽達(dá)到足夠的口服生物利用度。雖然是口服劑型，口服索馬魯肽在控制血糖和降低患者體重方面的表現(xiàn)也不遜于注射劑型的索馬魯肽。FDA的批準(zhǔn)是基于口服索馬魯肽在多項(xiàng)PIONEER臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出的療效和安全性。這些臨床試驗(yàn)總共包括9543名2型糖尿病成人患者。在PIONEER臨床試驗(yàn)中，口服索馬魯肽與對(duì)照組相比，更好地降低患者的糖化血紅蛋白水平（HbA1c）和體重，對(duì)照組包括西他列汀、利拉魯肽、恩格列凈和安慰劑。
口服索馬魯肽在降低糖化血紅蛋白水平和體重方面表現(xiàn)優(yōu)異（圖片來源：參考資料[5]）
結(jié)語
從第一款GLP-1RA藥物獲得FDA批準(zhǔn)到今天口服索馬魯肽獲批，GLP-1RA已經(jīng)經(jīng)過了數(shù)次迭代，隨著藥物研發(fā)的不斷進(jìn)步，為2型糖尿病患者帶來了更有效、更便捷的治療手段。2型糖尿病仍然是威脅全球人口健康的重大挑戰(zhàn)，我們期待醫(yī)藥生態(tài)圈成員的共同努力，能夠?yàn)閺V大患者帶來更多更好的療法。
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