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免疫治療的進(jìn)展日新月異。Keynote-426研究最新更新的數(shù)據(jù)顯示帕博利珠單抗(pembrolizumab)聯(lián)合阿昔替尼(axitinib)治療晚期腎細(xì)胞癌取得了很好的效果。經(jīng)過中位隨訪12.8個(gè)月，對(duì)于未經(jīng)治療的晚期腎透明細(xì)胞癌，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼組中位無進(jìn)展生存期為15.1個(gè)月，而對(duì)照組單用舒尼替尼(sunitinib)的中位無進(jìn)展生存期為11.1個(gè)月。帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼組1年生存率為89.9%，舒尼替尼組為78.3%。帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼組死亡風(fēng)險(xiǎn)相比單用舒尼替尼降低47%。客觀反應(yīng)率方面，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼組為59.3%，舒尼替尼組為35.7%。療效與國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌聯(lián)合數(shù)據(jù)庫(International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium，IMDC)分組和PD-L1狀態(tài)無關(guān)^[1]。接受帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療的患者治療相關(guān)不良事件(adverse events，AEs)發(fā)生率(≥3級(jí))為63%，而接受舒尼替尼治療的患者為58%。在兩組中，與治療相關(guān)的死亡約占1%?；谝陨蠑?shù)據(jù)，2020年指南中對(duì)于未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者，無論IMDC預(yù)后等級(jí)如何，均推薦帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼治療。而在出現(xiàn)免疫治療相關(guān)AEs后，可以繼續(xù)阿昔替尼單藥治療(推薦等級(jí)：強(qiáng))。

CheckMate 214研究更新結(jié)果顯示，對(duì)于IMDC中高?；颊?，納武單抗(nivolumab)聯(lián)合伊匹單抗(ipilimumab)效果要優(yōu)于單用舒尼替尼。經(jīng)過延長隨訪中位32.4個(gè)月，前者總生存率未達(dá)到，而后者為26.6個(gè)月。研究者評(píng)估的免疫聯(lián)合治療完全反應(yīng)率為11%，IMDC中高危組的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio，HR)為0.66。納武單抗聯(lián)合伊匹單抗客觀反應(yīng)率達(dá)42%，舒尼替尼客觀反應(yīng)率為29%^[2]。納武單抗聯(lián)合伊匹單抗與治療相關(guān)AEs(3～5級(jí))的發(fā)生率為15%，包括1.5%的治療相關(guān)死亡率。因此，建議應(yīng)在具有免疫聯(lián)合治療經(jīng)驗(yàn)的中心，在多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的支持下開展治療。2020年指南中對(duì)于未經(jīng)治療的IMDC中高危轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者，推薦使用納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療(推薦等級(jí)：強(qiáng))。

2020年指南中還特別提到另外一項(xiàng)JAVELIN研究，對(duì)比阿維魯單抗(avelumab)聯(lián)合阿昔替尼和單用舒尼替尼^[3]。該研究同樣入組了未經(jīng)治療的晚期腎透明細(xì)胞癌患者，結(jié)果顯示在總?cè)巳褐?，阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼的中位無進(jìn)展生存期為13.8個(gè)月，舒尼替尼為8.4個(gè)月。在PD-L1陽性患者中，阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼的中位無進(jìn)展生存期為13.8個(gè)月，舒尼替尼為7.2個(gè)月。接受阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼的患者與治療相關(guān)AEs(≥3級(jí))的發(fā)生率為71.2%，而接受舒尼替尼治療的患者為71.5%。但遺憾的是對(duì)于總生存這一關(guān)鍵指標(biāo)，兩組間(11.6個(gè)月與10.7個(gè)月)并沒有顯著性差異?？赡苓@是2020年指南并沒有推薦阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼作為一線治療的原因。

新版指南中強(qiáng)烈推薦對(duì)于不能使用或者不耐受免疫治療的未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者，無論IMDC評(píng)分如何，均可使用舒尼替尼或帕唑帕尼(pazopanib)治療。對(duì)于IMDC中高危患者，也可使用卡博替尼(cabozantinib)治療。

2020年指南不建議用PD-L1狀態(tài)來選擇免疫治療患者。

由于毒性作用而中斷治療需要進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診，進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估后，方可在多學(xué)科支持下繼續(xù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療。

靶向治療藥物血管表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，VEGFR-TKI)長期以來作為轉(zhuǎn)移性腎癌的首選治療，但是隨著免疫治療的出現(xiàn)，晚期轉(zhuǎn)移性腎癌的治療策略發(fā)生了巨大變化。回顧2019年指南我們可以發(fā)現(xiàn)，推薦舒尼替尼或帕唑帕尼治療低危未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌，推薦卡博替尼治療中高危未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌。而在2020年指南更新中這些靶向藥物單藥治療不再被推薦作為一線治療的首選，免疫聯(lián)合治療成為一線首選治療，如帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼、納武單抗聯(lián)合伊匹單抗。舒尼替尼、帕唑帕尼、卡博替尼仍可以作為無法接受或不能耐受免疫治療患者的一線治療選擇。但是目前對(duì)于一線免疫聯(lián)合治療失敗的患者，并沒有相關(guān)隨機(jī)研究的數(shù)據(jù)，部分研究數(shù)據(jù)有限^[4]。而回顧性研究的數(shù)據(jù)存在明顯缺陷。所以2020年指南中謹(jǐn)慎推薦靶向藥物作為帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼，或納武單抗聯(lián)合伊匹單抗治療失敗患者的二線治療方案。

對(duì)于靶向治療耐藥的患者，卡博替尼是唯一在隨機(jī)對(duì)照研究中顯示出生存優(yōu)勢(shì)的藥物。阿昔替尼可提高患者無進(jìn)展生存率，而索拉非尼(sorafenib)和依維莫司(everolimus)相比其他藥物并無優(yōu)勢(shì)。在2020年指南中推薦對(duì)于VEGF靶向治療失敗的患者可選用卡博替尼繼續(xù)治療(推薦等級(jí)：強(qiáng))。

因?yàn)樵谵D(zhuǎn)移性腎癌中，其他VEGF靶向治療優(yōu)于哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)抑制劑，2020年指南不贊成使用mTOR抑制劑，除非VEGF靶向治療是禁忌證。

在臨床中轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞腎癌并不少見，然而到目前為止并沒有相關(guān)的Ⅲ期臨床研究報(bào)道。ESPN研究對(duì)比了依維莫司和舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞腎癌，由于無進(jìn)展生存和總生存效果較差，研究終止^[5]。一項(xiàng)薈萃分析納入多項(xiàng)研究，結(jié)果顯示舒尼替尼在無進(jìn)展生存和總生存方面可能會(huì)有優(yōu)勢(shì)^[6]。2019年指南中曾謹(jǐn)慎推薦舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞腎癌。但是在2020年指南中并沒有相關(guān)推薦。2020年EAU腎癌指南委員會(huì)進(jìn)行的亞群分析結(jié)果顯示，PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA4或VEGF靶向治療具有肉瘤樣特征的腎腫瘤，與舒尼替尼相比，這些選擇都取得了總生存優(yōu)勢(shì)。貝伐單抗(bevacizumab)聯(lián)合阿特珠單抗、伊匹單抗聯(lián)合納武單抗、帕博麗珠單抗聯(lián)合阿昔替尼和阿維魯單抗聯(lián)合阿昔替尼都被推薦可以代替VEGF靶向治療?；蛟S未來免疫聯(lián)合治療是這部分患者的希望。

腫瘤免疫治療時(shí)代的來臨給晚期腎細(xì)胞癌治療帶來新的突破。除了臨床療效優(yōu)異，前期擔(dān)心的并發(fā)癥也隨著臨床應(yīng)用和經(jīng)驗(yàn)積累而逐漸為醫(yī)生們熟悉并更好應(yīng)對(duì)。值得指出的是在2020 ASCO會(huì)議上揭示的Keynote-426Ⅲ期研究結(jié)果顯示，最少隨訪23個(gè)月，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼較對(duì)照組單用舒尼替尼在總生存(HR=0.68)、無進(jìn)展生存(HR=0.71)和客觀反應(yīng)率(60%與40%)方面都有顯著優(yōu)勢(shì)。與前期研究有所區(qū)別的是，這些優(yōu)勢(shì)在IMDC低?；颊咧械膬?yōu)勢(shì)不如中高?；颊吣菢用黠@。CheckMate 214研究延長隨訪到最少42個(gè)月的結(jié)果顯示，納武單抗聯(lián)合伊匹單抗總生存率未達(dá)到，而舒尼替尼為38.4個(gè)月。納武單抗聯(lián)合伊匹單抗客觀反應(yīng)率達(dá)39%，舒尼替尼客觀反應(yīng)率為33%。一些研究也在尋找提示免疫治療療效的生物標(biāo)志物，如CD8⁺T細(xì)胞浸潤、PBRM1突變等。在真實(shí)世界的臨床實(shí)踐中，目前對(duì)于晚期轉(zhuǎn)移性腎癌仍然以靶向治療為主，CFDA尚未批準(zhǔn)免疫治療的腎癌適應(yīng)證。期待CFDA批準(zhǔn)帕博利珠單抗、納武單抗等免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腎細(xì)胞癌中的應(yīng)用，也期待有更多基于中國人群晚期腎癌免疫治療的研究數(shù)據(jù)來支持我們的臨床應(yīng)用。

（朱剛）