在糖尿病患者中，2型糖尿病患者的數(shù)量占據(jù)了90%以上，是全球范圍內(nèi)最常見且代價(jià)最高的疾病。作為一個(gè)目前還不能有效根治的疾病，患者只能通過每天服用一種或多種抗糖尿病藥物來暫時(shí)改善高血糖。低血糖和體重增加是藥物治療中的常見副作用，而采用非手術(shù)方法無法持續(xù)緩解疾病。
早在2016年，來自美國華盛頓大學(xué)的研究人員在《Nature Medicine》上發(fā)表過這樣一項(xiàng)研究：在2型糖尿病的嚙齒動(dòng)物模型中，通過腦室內(nèi)單次注射成纖維細(xì)胞生長因子1（FGF1）可以持續(xù)緩解高血糖癥（<200 mg /dl的血糖水平維持了17周）。這種抗糖尿病的作用并不是體重減輕后的繼發(fā)性作用，也不增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，而是增加了從血液中清除葡萄糖的能力。然而，這種作用的機(jī)制尚不明確。
https://doi.org/10.1038/nm.4101
說到纖維細(xì)胞生長因子，大家應(yīng)該不陌生。現(xiàn)代外科手術(shù)和美容手術(shù)中都少不了它的身影，你割完雙眼皮后的創(chuàng)面修復(fù)也許就有它的功勞。如果注射一次FGF1，就能讓機(jī)體自己去清除葡萄糖，并能持續(xù)發(fā)揮作用，那么勢必會(huì)減輕患者藥不能停的痛苦，又避免了服藥后的副作用。
時(shí)隔4年，這項(xiàng)研究成果終于有了新的進(jìn)展，并再次登上《Nature》子刊——《Nature Communications》。
https://doi.org/10.1038/s41467-020-17720-5
在先前的研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)，下丘腦內(nèi)側(cè)基底部（MBH）是負(fù)責(zé)腦室內(nèi)的FGF1持續(xù)緩解高血糖作用的大腦區(qū)域。因此，在深入研究了MBH對FGF1的細(xì)胞應(yīng)答后，他們發(fā)現(xiàn)，下丘腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞是FGF1作用的主要靶點(diǎn)，持續(xù)的糖尿病緩解依賴于完整的黑皮質(zhì)素信號傳導(dǎo)。
具體而言，研究人員將基于發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法與組織化學(xué)、電子顯微鏡以及體內(nèi)藥理和生理學(xué)研究相結(jié)合，探究了糖尿病動(dòng)物的大腦為何具有持續(xù)改善高血糖的能力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人驚訝，在腦室內(nèi)注射 FGF1后的幾天里，單核細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞都發(fā)現(xiàn)了轉(zhuǎn)錄和形態(tài)變化。
伸長細(xì)胞模塊表達(dá)映射到第三腦室的空間分布
星形膠質(zhì)細(xì)胞對腦室內(nèi)注射FGF1反應(yīng)的變化
在超微結(jié)構(gòu)水平上，在包括 Agrp 神經(jīng)元在內(nèi)的 ARC 神經(jīng)元的樹突棘中檢測到突觸鈕扣的星形膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋增加。在腦室內(nèi)注射 FGF1后，Agrp 神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組也發(fā)生了強(qiáng)烈變化，包括對 Agrp 和 Npy 基因表達(dá)的持續(xù)抑制。
這幾種神經(jīng)元的關(guān)系大家或許比較陌生，這里解釋一下。大腦中包含有多種特異性的神經(jīng)元，它們行使不同的功能以調(diào)節(jié)人體的行為和代謝平衡。下丘腦的弓狀核（ARC）包含兩大類調(diào)節(jié)代謝的神經(jīng)元：一類是抑制食欲的神經(jīng)元，如阿黑皮素原（POMC）神經(jīng)元；一類是促進(jìn)食欲的神經(jīng)元，包括神經(jīng)肽Y（Npy）和刺鼠肽基因相關(guān)蛋白（Agrp）神經(jīng)元。而FGF1對大腦中促進(jìn)食欲的神經(jīng)元的抑制將會(huì)使患者減少食物攝入。
腦室內(nèi)注射FGF1對Agrp神經(jīng)元的作用
多項(xiàng)研究表明，黑皮質(zhì)素信號傳導(dǎo)的減少與嚙齒動(dòng)物和人類糖尿病發(fā)病機(jī)理有關(guān)，而 Agrp神經(jīng)元是黑皮質(zhì)素信號傳導(dǎo)的內(nèi)源性抑制劑。因此，研究人員探究了FGF1的持續(xù)抗糖尿病作用是否取決于完整的黑皮質(zhì)素信號傳導(dǎo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管最初的厭食和血糖降低不需要完整的黑皮質(zhì)素信號傳導(dǎo)，但其對于腦室內(nèi)注射FGF1所誘導(dǎo)的持續(xù)抗糖尿病作用是必需的。
FGF1誘導(dǎo)的持續(xù)糖尿病緩解是黑皮質(zhì)素依賴性的
這些觀察結(jié)果提示，FGF1對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的作用可能會(huì)改變Agrp神經(jīng)元的功能，因此有必要開展其他工作來評估這種可能性。如果上述推斷成立，那么中央FGF1的持續(xù)降糖作用可能調(diào)節(jié)了一種或多種下丘腦神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞類型，進(jìn)而以高度持久的方式改變糖調(diào)節(jié)神經(jīng)回路功能。
總之，這是一項(xiàng)具有實(shí)質(zhì)治療意義的發(fā)現(xiàn)，了解不同細(xì)胞對FGF1的反應(yīng)與相關(guān)的血糖正?；g的關(guān)系可能會(huì)揭示出持續(xù)緩解糖尿病的新策略。
End
參考資料：
[1] https://zhuanlan.zhihu.com/p/32550751
[2] https://www.nature.com/articles/nm.4101#Ack1
[3] https://www.nature.com/articles/s41467-020-17720-5
[4] http://www.cas.cn/syky/201701/t20170103_4587010.shtml
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