日常生活中，我們的皮膚和毛囊每天都會(huì)暴露在紫外線等環(huán)境之下，經(jīng)歷著損害、清除再更新生長(zhǎng)的循環(huán)。每個(gè)人每天大約會(huì)流失5億個(gè)細(xì)胞和100多根頭發(fā)。毛囊是供毛發(fā)生長(zhǎng)的鞘狀結(jié)構(gòu)，毛囊干細(xì)胞（HFSC）具有慢周期性、未分化性、體外增殖能力強(qiáng)等特點(diǎn)，其通過(guò)自我更新，分化和去分化來(lái)維持其自身動(dòng)態(tài)平衡，參與表皮、毛囊等的分化和皮膚創(chuàng)傷愈合等過(guò)程。當(dāng)毛發(fā)開(kāi)始生長(zhǎng)時(shí)，HFSC被激活產(chǎn)生祖細(xì)胞，隨后分化為外根鞘（ORS）細(xì)胞以提供細(xì)胞毛囊生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)，而當(dāng)毛發(fā)生長(zhǎng)處于退行期時(shí)，部分ORS前體細(xì)胞會(huì)去分化形成新的HFSC。該過(guò)程受多種細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)分子調(diào)控，但目前對(duì)其調(diào)控機(jī)制仍知之甚少。近日，來(lái)自德國(guó)科隆大學(xué)和馬克斯-普朗克衰老生物學(xué)研究所的研究人員在《Cell Metabolism》上發(fā)表了題為Glutamine Metabolism Controls Stem Cell FateReversibility and Long-Term Maintenance in the Hair Follicle的研究成果，發(fā)現(xiàn)毛發(fā)干細(xì)胞對(duì)頭發(fā)的再生至關(guān)重要，它們可以通過(guò)響應(yīng)組織中的低氧濃度而切換其代謝狀態(tài)由谷氨酰胺代謝轉(zhuǎn)變?yōu)樘墙徒猓黾覱RS祖細(xì)胞向HFSCs轉(zhuǎn)化，從而延長(zhǎng)其壽命。https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.08.011
為了了解HFSC的調(diào)控機(jī)制，研究人員檢測(cè)了HFSC及毛囊ORS祖細(xì)胞這兩種細(xì)胞群體的轉(zhuǎn)錄組和代謝譜。發(fā)現(xiàn)ORS祖細(xì)胞中參與線粒體ATP合成和OXPHOS（線粒體中氧化磷酸化過(guò)程，產(chǎn)生大量能量和活性氧）的基因高度表達(dá)，TCA循環(huán)中的代謝產(chǎn)物也明顯增加，而HFSC中的線粒體明顯較少，且線粒體相關(guān)基因的表達(dá)水平也較低。此外，毛發(fā)生長(zhǎng)初期的毛囊中，ORS區(qū)域的氧化程度比在生長(zhǎng)階段的毛囊中更高，與處于激活或分化狀態(tài)的HFSCs一致。這表明ORS祖細(xì)胞狀態(tài)與OXPHOS和TCA循環(huán)活性水平升高及氧化增加有關(guān)。之后，研究人員測(cè)試了增加OXPHOS是否可以定向調(diào)控HFSC，發(fā)現(xiàn)低濃度O2增加會(huì)觸發(fā)HFSCs的增加，2％的O2即可增強(qiáng)祖細(xì)胞返回HFSC狀態(tài)。進(jìn)一步研究低氧調(diào)控HFSC的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)低氧會(huì)促進(jìn)為細(xì)胞提供能量的谷氨酰胺代謝和細(xì)胞呼吸轉(zhuǎn)變?yōu)橐云咸烟菫樘荚吹奶墙徒獾纳?，從而增加依賴于低氧糖酵解提供能量?/span>HFSCs。而HFSCs向ORS祖細(xì)胞的發(fā)展需要由OXPHOS和谷氨酰胺代謝提供大量能量。
為了進(jìn)一步確定調(diào)控HFSCs的機(jī)制，研究人員又對(duì)在兩種細(xì)胞中差異表達(dá)的代謝基因的上游調(diào)控因子進(jìn)行鑒定，發(fā)現(xiàn)mTORC2（mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)，能量和氧氣消耗等過(guò)程）的組成蛋白之一Rictor可能也參與調(diào)控HFSCs。并進(jìn)一步通過(guò)構(gòu)建Rictor敲除小鼠進(jìn)行驗(yàn)證，可觀察到缺少Rictor的小鼠的毛囊再生和循環(huán)明顯延遲，HFSC含量降低，且該突變型小鼠隨著年齡增大表現(xiàn)出HFSCs的耗盡和年齡誘導(dǎo)性脫發(fā)。對(duì)其機(jī)制進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)mTORC2通過(guò)調(diào)控其下游靶基因Akt-pS473的激活狀態(tài)，進(jìn)而抑制谷氨酰胺酶 (GLS)的表達(dá)和線粒體谷氨酸代謝，降低谷氨酰胺代謝，從而調(diào)控ORS祖細(xì)胞返回為HFSCs。
mTORC2通過(guò)Akt控制HFSC代謝和分化可逆性
該研究的通訊作者Sabine A. Eming說(shuō)：“我們還觀察到谷氨酰胺酶抑制劑能夠恢復(fù)Rictor缺陷型小鼠的毛囊干細(xì)胞功能，這證明了修飾代謝途徑可能是增強(qiáng)組織再生能力的一種有效方法。未來(lái)的主要目標(biāo)將是了解如何將這些研究結(jié)果轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床，使利用藥物減弱毛囊老化，治療脫發(fā)成為可能?！?/span>參考資料：
[1] Glutamine Metabolism Controls Stem CellFate Reversibility and Long-Term Maintenance in the Hair Follicle
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