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砒霜又叫信石或鶴頂紅，作為歷史八大名毒藥之一，漢質(zhì)帝劉纘和武大郎均死于此毒藥。砒霜的主要成分是三氧化二砷。自然界的砷主要以雄黃(As₄S₄)和雌黃(As₂S₃)兩種形式存在，雄黃和雌黃加熱到一定溫度后砷在空氣中被氧化As₂O₃。古代的銀針試毒測試的就是不純砒霜里的硫化物。As₂O₃外觀為白色霜狀粉末，故稱砒霜。As₂O₃為無機劇毒品，致死量為0.1-0.2g。

古人云“以毒攻毒”、“一物降一物”，藥力太過就變成了毒藥，反之控制毒力又可成藥，千百年來莫不如此。作為以毒攻毒的典范，砒霜也有作為入藥的記載，孫思邈在《備急千金要方》中首創(chuàng)利用砒霜治療瘧疾，北宋的《開寶本草》、明朝李時珍的《本草綱目》都記載了砒霜的藥性，明末清初陳司成用鍛煉后的砒霜治療梅毒。西方在20世紀也有用亞砷酸鉀治療白血病的記載，但未獲普遍接受^[1]。

20世紀70年代，國家要求城市醫(yī)生到鄉(xiāng)下為農(nóng)民看病，因此組成了“城市流動醫(yī)療隊”服務(wù)鄉(xiāng)村，并強調(diào)“中國醫(yī)藥學是一個偉大的寶庫，應(yīng)當努力發(fā)掘，加以提高”。在巡回過程中哈醫(yī)大一院的韓太云等發(fā)現(xiàn)由砒霜、輕粉(氯化亞汞)和蟾酥構(gòu)成的“713”注射液對某些腫瘤有效，但是毒性較大。1973年，張亭棟等人明確了以砒霜和微量輕粉構(gòu)成的“癌靈1號”注射液對白血病的治療作用。1974年，他們以哈醫(yī)大一院中醫(yī)科和檢驗科的署名，發(fā)表論文明確提出“癌靈1號”可以治療多種白血病，有些急性白血病可以達到完全緩解(CR)。1979年，張亭棟等人在《黑龍江醫(yī)藥》發(fā)表論文，明確了“癌靈1號”的有效成分為As₂O₃，并且指出對急性早幼粒白血病(APL)效果最好，也就是現(xiàn)在的M3型白血病^[1]。

至此，國內(nèi)研究者最早提出As2O3治療M3型白血病(APL)的概念。但是，由于國內(nèi)的雜志多為中文，國內(nèi)的研究結(jié)果并未被國際醫(yī)學界知曉和接受。直到1998年，《新英格蘭醫(yī)學雜志》報道了紀念斯隆-凱特琳癌癥中心和康奈爾醫(yī)學院的研究，以As₂O₃治療APL病人，并且?guī)缀踹_到完全緩解，國際醫(yī)學界才廣泛接受As₂O₃對APL的治療作用^[2]。

(1)As₂O₃誘導(dǎo)APL細胞分化和凋亡

研究表明，As₂O₃能夠通過誘導(dǎo)細胞分化和凋亡兩個不同途徑促進APL患者緩解^[3](圖1)。大劑量的As₂O₃(0.5-2.0 μM)能夠誘導(dǎo)白血病的細胞凋亡：As₂O₃與巰基等相關(guān)基團發(fā)生共價反應(yīng)，如在線粒體中通過Bcl-2和PTPC等特異性蛋白降低線粒體膜電位(ΔΨm)，電位變化導(dǎo)致細胞色素C釋放，從而激活半胱天冬酶級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)細胞凋亡。膜電位的變化還能夠增加線粒體ROS的釋放。另外，As₂O₃也可以通過其他途徑誘導(dǎo)細胞凋亡，如抑制抗氧化酶GPx進一步提高ROS水平；還能通過抑制IKK進一步限制細胞存活因子NFκB的活化，促進細胞凋亡^[4]。低劑量As₂O₃(0.1-0.5μM)能夠誘導(dǎo)的分化，可能與cAMP途徑、核受體活性或組蛋白乙?；恼{(diào)節(jié)有關(guān)。

圖1：As₂O₃促進APL細胞的分化和凋亡誘導(dǎo)作用機制(來源于參考文獻3)

(2)As₂O₃誘導(dǎo)致癌蛋白PML及PML-RARα降解

無論是低濃度誘導(dǎo)分化還是高濃度的誘導(dǎo)凋亡，As₂O₃都是通過與致癌蛋白PML-RARα/PML巰基間的共價結(jié)合降解PML-RARα而發(fā)揮作用。研究表明，PML-RARα融合蛋白在超過98%的APL中表達。

以陳竺、陳賽娟和王振義為代表的國內(nèi)科研工作者開展了As₂O₃治療APL的分子機制學研究。APL是AML的一種亞型(M3)，由于t(15；17)染色體易位，即15號染色體上早幼粒細胞性白血病基因(PML)和17號染色體上的維甲酸受體基因(RARα)，產(chǎn)生異常的PML-RARα融合基因，表達癌蛋白PML-RARα(圖2)，PML-RARα既能阻斷細胞分化，又能抑制凋亡。因此，t(15；17)染色體易位產(chǎn)生異常的PML-RARα融合基因可能是APL發(fā)病的主要機制之一。

圖2：A. PML-RARα結(jié)構(gòu)：由PML蛋白N端的R域、B1/B2域、CC域及RARα構(gòu)成，PML-R和PML-B是鋅指區(qū)(ZF)，富含半胱氨酸，參與砷的結(jié)合

陳賽娟和陳竺等人在Science發(fā)文提出As₂O₃誘導(dǎo)PML和PML-RARα降解的機制^[5]：砷劑通過結(jié)合PML-RBCC蛋白或PML-RARα蛋白鋅指區(qū)的半胱氨酸殘基上，或者結(jié)合在兩個同二聚體之間交聯(lián)形成的鋅指區(qū)中半胱氨酸，如ZF1中Cys60、Cys77、Cys80和ZF2的Cys72、Cys88、Cys91(圖3)，誘導(dǎo)PML蛋白或者PML-RARα融合蛋白的構(gòu)象發(fā)生變化(圖4)，促進PML-RARα或PML蛋白的進一步寡聚化，增強與泛素化酶UBC9的相互作用或增加修飾位點的暴露促進這些蛋白質(zhì)的SUMO化。最終導(dǎo)致PML和PML-RARα致癌蛋白的泛素化和降解增強，誘導(dǎo)APL白血病細胞分化和凋亡。文章提出將PML和PML-RARα致癌蛋白作為As₂O₃的直接靶標，這一作用機理為As₂O₃在未來白血病治療中的應(yīng)用開辟了新的前景。

圖3：砷(藍色小球)與PML-R-ZF1的Cys60、Cys77、Cys80及與ZF2的Cys72、Cys88、Cys91形成配位，而鋅(黃色小球)與保守的半胱氨酸和組氨酸殘基表現(xiàn)出典型的四面體配位

圖4：As₂O₃控制PML和PML-RARα命運的機制模型圖

(1)As₂O₃治療復(fù)發(fā)性APL的試點臨床研究

國內(nèi)的研究者使用As₂O₃治療APL病人獲得CR的結(jié)果引起了紀念斯隆-凱特琳癌癥中心研究者的興趣。他們啟動了一項As₂O₃治療全反式維甲酸(ATRA)和蒽環(huán)類藥物化療后復(fù)發(fā)的APL患者的試點研究[2]。結(jié)果表明，單獨使用As₂O₃治療后，12名患者中11名達到CR。其中11個應(yīng)答者中的8人實現(xiàn)了分子水平的緩解，患者體內(nèi)已經(jīng)檢測不到APL致癌基因——PML-RARα融合基因的表達。

(2)As₂O₃治療復(fù)發(fā)性APL的有效性

在試點研究取得成功之后，研究者開啟了一項更大規(guī)模的開放標簽、多中心單臂試驗(PLRXAS01)^[6]，用As₂O₃對40名復(fù)發(fā)或難治性APL患者進行治療(患者接受過蒽環(huán)類和TARA治療后復(fù)發(fā))。與預(yù)期結(jié)果一致，40名患者中有34名(85%)達到CR，并且所有達到CR的患者PML-RARα融合基因不表達。在后期隨訪中，仍有27例患者存活，中位隨訪時間為484天。這項關(guān)鍵性試驗為As₂O₃獲批治療ATRA/蒽環(huán)類藥物治療無應(yīng)答或復(fù)發(fā)的APL患者提供有力的數(shù)據(jù)支持。

(3)As₂O₃的安全性

自古以來砒霜就作為毒藥被廣泛應(yīng)用。無機砷也被國際癌癥研究機構(gòu)和美國環(huán)境保護局列為致癌物質(zhì)。長期暴露于低濃度砷環(huán)境會增加皮膚瘤、肝癌、膀胱癌和肺癌的發(fā)病率。砷中毒會引起周圍神經(jīng)病變、心肌病和腎功能衰竭等癥狀。

但是拋開劑量談毒性都是不合適的。作為治療藥物，病人以0.15mg/kg/天的劑量靜脈注射As₂O₃時具有良好的耐受性。能夠觀察到輕微反應(yīng)是白細胞增多、胃腸病癥(例如惡心、嘔吐、腹瀉)、疲勞、發(fā)燒、頭痛、咳嗽和呼吸困難等不良反應(yīng)，并無3級以上嚴重的肝腎損傷。長期使用As₂O₃聯(lián)合ATRA治療APL也并不會發(fā)生繼發(fā)性腫瘤。

但As₂O₃治療APL會出現(xiàn)APL分化綜合征(APLDS)和心電圖(ECG)異常等嚴重不良反應(yīng)^[6]。APLDS又被稱為“維甲酸綜合征”，可在ATRA或As₂O₃緩解誘導(dǎo)治療期間出現(xiàn)，癥狀包括發(fā)燒、呼吸困難、低血壓、體重增加、急性腎功能衰竭和肺部浸潤等。在As₂O₃治療APL的關(guān)鍵臨床試驗中(PLRXAS01)，APLDS的發(fā)生率為25%(10例)，其中三名患者的APLDS較嚴重。但是，發(fā)生APLDS患者都達到了CR。同樣，As₂O₃聯(lián)用ATRA治療APL的臨床試驗中，APLDS的發(fā)生率和嚴重程度與單用As₂O₃相似。另外，As₂O₃治療APL可導(dǎo)致患者心電圖異常，包括QT間期延長和完全房室傳導(dǎo)阻滯。在PLRXAS01試驗中，63%的患者觀察到QT間期延長。在其他研究中As₂O₃也會導(dǎo)致其他心臟不良事件包括房性心律失常和心肌梗死。因此，在砷劑治療前和治療期間，應(yīng)及時進行心電圖和電解質(zhì)監(jiān)測。

As₂O₃除了被批準應(yīng)用于治療APL外，還有多項針對其他實體瘤和血液瘤的臨床研究正在進行之中。

單用或聯(lián)用其他藥物如抗壞血酸、美法侖、地塞米松和硼替佐米治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤(MM)，臨床研究已初步證明聯(lián)用的有效性。As₂O₃聯(lián)合沙利度胺和維甲酸治療骨髓增生異常綜合征(MDS)也顯示出臨床療效。另外，As₂O₃聯(lián)用低劑量阿糖胞苷治療AML、聯(lián)用干擾素α(IFNα)應(yīng)用于人T細胞嗜淋巴細胞病毒I型(HTLV-I)相關(guān)的成體T細胞白血病淋巴瘤(ATL)的臨床試驗也在進行中。

As₂O₃治療各種實體腫瘤，包括膀胱癌、膠質(zhì)瘤、乳腺癌、肝癌、宮頸癌、結(jié)直腸癌、食道癌、生殖細胞腫瘤、肺癌和黑色素瘤也在研究之中。據(jù)報道，單用As₂O₃在肝細胞癌(HCC)、黑色素瘤和腎細胞癌的臨床效果有限，但是As₂O₃聯(lián)用化療藥在骨肉瘤和尤文肉瘤中顯示一定的治療作用。

到目前為止，用于治療APL的三氧化二砷僅有注射液及凍干粉針劑等注射型被批準應(yīng)用于臨床，針對其他劑型如口服溶液和膠囊劑型的研究也在進行之中。另有復(fù)方三氧化二砷糊劑用于治療牙髓失活。

直到2008年，國內(nèi)才有國產(chǎn)化的As₂O₃注射液上市，給國內(nèi)APL患者帶來治療的希望。國內(nèi)注冊的企業(yè)主要有北京雙鷺和海南中化。另外有上海遙健醫(yī)療和濟南川成醫(yī)藥以2.2類新藥申請的口服液正在審評審批中。

圖5：As₂O₃的國內(nèi)注冊企業(yè)(來源于藥渡數(shù)據(jù))

參考文獻

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[5] Zhang X , Yan X , Zhou Z , et al. Arsenic Trioxide Controls the Fate of the PML-RAR alpha Oncoprotein by Directly Binding PML[J]. Science, 2010.

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