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K藥聯(lián)合治療一線獲批食管癌是基于III期KEYNOTE-590試驗的優(yōu)異結(jié)果。這項臨床研究共入組了749例不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌或食管胃交界癌（GEJ）患者。入組患者有53%為亞裔，病理類型包括腺癌、鱗狀細胞癌和胃食管連接部Siewert I型腺癌，且既往均未接受藥物治療。研究旨在評估帕博利珠單抗聯(lián)合化療應(yīng)用于晚期食管癌一線治療療效。

患者以1:1比例隨機接受帕博利珠單抗（200 mg，Q3W）聯(lián)合化療（順鉑+5-FU）或安慰劑聯(lián)合化療（順鉑+5-FU）。主要研究終點為總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）。

圖1 KEYNOTE-590研究設(shè)計

研究結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)一線化療方案相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案在對整體人群均展示出顯著的OS和PFS獲益，同時各亞組人群也均實現(xiàn)生存獲益。具體數(shù)據(jù)如下：

1、帕博利珠單抗聯(lián)合化療在PD-L1綜合陽性評分（CPS）≥10的食管鱗癌患者中OS獲益最為顯著：OS達到了13.9個月，對照組僅為8.8個月，死亡風(fēng)險降低了43%，優(yōu)于對照組的28%。

2、帕博利珠單抗聯(lián)合化療在所有食管鱗癌患者中的OS為12.6個月，對照組為9.8個月。

圖2 PD-L1 CPS≥10及整體食管鱗癌患者OS

可以看出，對于食管鱗癌患者，無論PD-1表達情況如何，帕博利珠單抗聯(lián)合化療方案均能提高患者的生存期，且PD-L1 CPS≥10患者的臨床獲益更加顯著。這對于病理類型主要為鱗癌的中國患者來說具有非凡的意義。

3、帕博利珠單抗聯(lián)合化療在PD-L1 CPS≥10的整體人群中OS達到13.5個月，顯著優(yōu)于対照組OS 9.4個月。死亡風(fēng)險降低38%，優(yōu)于ITT人群的27%。

4、帕博利珠單抗聯(lián)合化療在整體人群中的中位OS為12.4個月，同樣優(yōu)于化療組的9.8個月。

圖3  PD-L1 CPS≥10及整體患者OS

5、在中位PFS方面，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組PD-L1 CPS≥10的人群、食管鱗癌及整體人群的中位PFS均優(yōu)于對照組，客觀緩解率（ORR）也得到顯著提升。

圖4 PD-L1 CPS≥10、食管鱗癌及整體患者PFS

綜上數(shù)據(jù)顯示，帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療食管鱗癌的OS、PFS均實現(xiàn)了顯著提升，優(yōu)于傳統(tǒng)含鉑化療方案。且無論PD-L1表達情況，患者均可在治療中獲益。

在免疫治療取得晚期食管癌一線關(guān)鍵性突破的時刻，本文對食管癌免疫治療的興起、發(fā)展和主要研究進行梳理，以給大家?guī)碇委熒系乃伎肌?/span>

我國的食管癌發(fā)病率較高，每年的新發(fā)和死亡病例數(shù)占全球一半以上。這主要與我國的飲食和生活習(xí)慣有關(guān)，吃溫度過高的食物、愛吃腌制食品、吸煙、飲酒等都增加了患病的風(fēng)險。正因如此，我國食管癌的發(fā)病機制、臨床特征和生物學(xué)特征等方面都與西方國家差異顯著。例如：我國90%的食管癌病理類型為鱗癌，而西方國家則62%的患者為腺癌。

在過去的幾十年里，我國轉(zhuǎn)移性食管癌的治療進展緩慢，以5-FU或紫杉醇聯(lián)合含鉑化療方案仍為一線治療方式。由于治療有效率欠佳，患者中位生存期仍不足一年。靶向藥物的研發(fā)改善了食管腺癌的治療窘境，但對于中國患者主要的鱗癌類型仍缺乏有效的治療手段。由于中國食管癌與國外區(qū)別較大，制定更符合中國患者特征的治療方案尤為重要。

隨著免疫治療的興起，免疫治療聯(lián)合化療、放療成為不可手術(shù)切除的局部晚期食管癌及轉(zhuǎn)移性食管癌的熱門研究方向。此前，多款免疫療法已獲得FDA的批準應(yīng)用于食管癌的二線治療，但一線治療仍無顯著進步。直至KEYNOTE-590研究結(jié)果出爐，帕博利珠單抗聯(lián)合化療成為首個獲批的一線治療食管癌的免疫聯(lián)合療法。

任何治療方案的研究都會從晚期腫瘤患者的后線開始，逐漸向前推進，對食管癌免疫治療的探索也不例外。早在2017年針對PD-1單抗應(yīng)用于晚期食管癌三線治療的研究就已經(jīng)開始了。ATTRACTION-01研究率先探索了納武利尤單抗用于治療標準化療失敗的食管癌的臨床療效。

這項II期臨床研究共納入65例患者，全部為亞洲患者并且為食管鱗癌，68%的患者為4線以上治療患者。結(jié)果顯示，患者的客觀緩解率為17%，中位OS為10.8個月。結(jié)果證實了納武利尤單抗三線及以上治療食管晚期鱗癌的良好的活性和可控的安全性。

其后，KEYNOTE-180研究評估了帕博利珠單抗三線治療晚期轉(zhuǎn)移性食管癌和晚期胃食管交界部癌的療效及安全性。這項Ⅱ期試驗共納入121名患者，63名(52.1%)患者為鱗癌，58名(47.9%)患者PD-L1呈陽性。最后結(jié)果ORR為20%，DOR范圍為4.2-25.1個月，展示了帕博利珠單抗三線治療晚期轉(zhuǎn)移性食管癌和晚期胃食管交界部癌的持久有效性，且安全可控。

在II期研究基礎(chǔ)上的KEYNOTE-181研究進一步確立了帕博利珠單抗治療晚期食管癌的地位。這項III期臨床研究納入一線治療失敗的食管鱗癌或腺癌患者628例，其中包括123例中國患者，隨機分組后分別給予帕博利珠單抗和標準化療。研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗二線治療PD-L1表達陽性CPS≥10的中位OS分別為9.3個月和6.7個月，帕博利珠單抗降低了31%的死亡風(fēng)險。

相比于整體數(shù)據(jù)，中國患者OS獲益更顯著，死亡風(fēng)險降低幅度是整體人群數(shù)據(jù)的3倍（45% vs 15%）。在PD-L1 CPS≥10的人群中，亞洲和中國人群的中位OS分別達到12.5個月和12.0個月?；贙EYNOTE-181研究結(jié)果，帕博利珠單抗二線治療PD-L1 CPS≥10的晚期食管癌患者獲得2019 NCCN指南推薦及獲批FDA帕博利珠單抗CPS≥10的食管鱗癌的適應(yīng)癥。

ATTRACTION-3研究將納武利尤單抗與化療進行對比，評估其二線治療晚期食管鱗癌的療效結(jié)果顯示，無論患者PD-L1表達表達水平如何，納武利尤單抗組均能改善患者OS達2.5個月（10.9個月vs 8.4個月），死亡風(fēng)險降低23%。

但在PFS、ORR方面并未出現(xiàn)顯著差異，但納武利尤單抗組中位緩解持續(xù)時間更長（DOR：6.9個月vs 3.9個月），顯示出免疫治療的優(yōu)勢。納武利尤單抗二線治療食管鱗癌被納入2020版《CSCO食管癌診療指南》的II級推薦。

ESCORT研究評估了國產(chǎn)PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者的有效性和安全性。值得注意的是，這項III期研究的研究對象均為中國晚期食管鱗癌患者，共入組了438例。研究結(jié)果顯示，卡瑞利珠單抗組延長中位OS達2.1個月（8.3個月vs.6.2個月），降低死亡風(fēng)險29%。憑借顯著的生存獲益，卡瑞利珠單抗單藥二線治療食管鱗癌獲得2020版《CSCO食管癌診療指南》I級推薦。

經(jīng)歷了數(shù)十年的沉寂，一線食管癌的治療終于有了新的治療手段。帕博利珠單抗聯(lián)合化療一線治療食管癌實現(xiàn)了OS、PFS的顯著提升，超越了傳統(tǒng)化療模式。目前國內(nèi)食管癌領(lǐng)域免疫的臨床研究已達十余項，無論是免疫單藥，還是免疫聯(lián)合化療、放療等都在如火如荼的進行著。我們期待不斷攀升的有效率和生存數(shù)據(jù)，期待免疫時代的來臨改變傳統(tǒng)食管癌的治療格局，為患者帶來更多更好的治療選擇。