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克羅恩?。–D）自然病程的特點(diǎn)：

• 進(jìn)展性病程

• 不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素-早期強(qiáng)化治療

• 黏膜愈合-達(dá)標(biāo)治療

UC相關(guān)核心臨床問(wèn)題：與CD相比，潰瘍性結(jié)腸炎（UC）自然病程的差異

• UC也呈進(jìn)展性病程嗎（怎樣進(jìn)展） ？

• 怎樣看待UC的不良預(yù)后（不良預(yù)后的預(yù)測(cè)因素）？

• UC的黏膜愈合與達(dá)標(biāo)治療？

• 可以把IPAA看作為UC的根治術(shù)嗎？

1. UC病程的特點(diǎn)和進(jìn)展性

2009年一項(xiàng)基于人群的大型隊(duì)列研究(IBSEN Study)顯示，UC患者腸切除率，1年3.5%，5年7.6%，10年9.8%，其中51%在診斷頭兩年。手術(shù)原因：藥物難治性UC（90%），癌變或癌前病變（10%）

此外，IBSEN研究顯示，21.2% UC患者病変范圍會(huì)由遠(yuǎn)端向近段擴(kuò)展（ E1/E2到E3 ），其中64%在診斷后最初的5年。診斷后病變范圍擴(kuò)展的UC患者，手術(shù)率顯著高于診斷時(shí)即為廣泛病變的患者（ 28% vs 19%, p=0.07）

UC病程模式 呈高度異質(zhì)性，55%患者起始疾病嚴(yán)重，但之后維持緩解或較輕的疾病活動(dòng)；另有37%患者，一直呈慢性持續(xù)性疾病活動(dòng)。

此外有研究顯示，即使是成功誘導(dǎo)緩解的UC患者，5-10年復(fù)發(fā)率62%，10年累積復(fù)發(fā)率83% 。診斷第一年達(dá)到并維持緩解的UC患者，未來(lái)疾病復(fù)發(fā)率顯著低于診斷第一年未達(dá)緩解的患者（30% vs 63% ，p<0.001 ）

大多數(shù)患者發(fā)病前五年用藥頻繁，5年之后用藥頻率降低。但是73%廣泛型的UC患者，5年之后5-ASA的治療需求并沒(méi)有減少。

在生物制劑時(shí)代之前，2007年Clin Gastroenterol Hepatol雜志發(fā)表了一項(xiàng)Meta分析，總體分析重度UC患者的結(jié)腸切除率。2007年之前30年，即使環(huán)孢素用于重癥UC患者的挽救治療，但1970-2005年，結(jié)腸切除率無(wú)改変。重癥UC患者的結(jié)腸切除率，與靜脈激素的劑量(是否>60 mg/d)無(wú)關(guān)。

2. UC的結(jié)腸癌變風(fēng)險(xiǎn)

2013年Gastroenterology雜志發(fā)表了一項(xiàng)前瞻觀察性隊(duì)列研究(CESAME)，共納入19,486例IBD患者，總體來(lái)說(shuō)，所有IBD患者結(jié)腸癌標(biāo)化發(fā)生率為2.2。長(zhǎng)期廣泛性結(jié)腸炎的患者，結(jié)腸癌標(biāo)化發(fā)生率增加至7.0，非長(zhǎng)期廣泛性結(jié)腸炎患者，結(jié)腸癌標(biāo)化發(fā)生率為1.1。

病程長(zhǎng)的廣泛性結(jié)腸型UC，結(jié)腸癌變的風(fēng)險(xiǎn)較高

3. IPAA作為UC根治術(shù)的評(píng)價(jià)

必要時(shí)，是UC治療的重要手段。相對(duì)于UC本身嚴(yán)重影響生存質(zhì)量/致命而言，其并發(fā)癥及術(shù)后生存質(zhì)量在可接受范圍。

IPAA手術(shù)存在相關(guān)并發(fā)癥，最常見(jiàn)的儲(chǔ)袋炎：高達(dá)46% （難治性/慢性占10%-15%）

2017年Lancet雜志一篇文章提出，不應(yīng)該將IPAA視為UC治愈的方式

4. UC的黏膜愈合與達(dá)標(biāo)治療

改變對(duì)UC自然病程，首先需要明確UC的治療目標(biāo)。

相對(duì)于CD ，UC呈較＂良性＂過(guò)程。相當(dāng)部分病人隨著病程延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)和手術(shù)危險(xiǎn)減少。

部分病人呈進(jìn)展性和惡化性病程 (aggressive, intractable)，表現(xiàn)為激素依賴/無(wú)效（特別是急性重癥 ）

腸切除術(shù)后，相當(dāng)一部分患者會(huì)出現(xiàn)儲(chǔ)袋相關(guān)并發(fā)癥，要重視難治性儲(chǔ)袋炎

5. 預(yù)后不良預(yù)測(cè)因素指導(dǎo)早期積極治療

關(guān)于新診斷成人UC患者不良結(jié)局的預(yù)測(cè)因素，2015年Clinical Gastroenterology and Hepatology雜志發(fā)表了一項(xiàng)研究，提出診斷時(shí)年齡、吸煙狀況、CRP/ESR水平，血紅蛋白水平、體溫、內(nèi)鏡表現(xiàn)、病變范圍和嚴(yán)重程度、既往治療失敗，失影響UC患者結(jié)局的因素。

2015年的一項(xiàng)研究，提出通過(guò)4個(gè)指標(biāo)：診斷時(shí)CRP/ESR水平、年齡、病變范圍、和剛診斷即使用系統(tǒng)激素，作為評(píng)估患者預(yù)后不良風(fēng)險(xiǎn)的因素。

2016年Aliment Pharmacol Ther雜志發(fā)表一項(xiàng)研究，關(guān)于預(yù)測(cè)急性重癥UC患者的手術(shù)。研究者利用靜脈激素治療第3天時(shí)的排便次數(shù)、結(jié)腸擴(kuò)張、低蛋白血癥和CRP水平，開(kāi)發(fā)出一個(gè)評(píng)分( Oxford index)，將急性重癥患者分為手術(shù)低危和高危組。結(jié)果顯示，高危組患者手術(shù)率34%，而低危組患者手術(shù)率9.7，兩組間呈顯著差異（p<0.001)。

我國(guó)也有類似的研究，在靜脈激素使用第3天，使用Oxford  index，將急性重癥UC患者分為低危組和高危組。結(jié)果顯示，低危組的手術(shù)率為7.5%，而高危組的手術(shù)率為30.8%，存在非常顯著的差異。

因此，對(duì)有不良預(yù)后因素提示病情易惡化UC患者，治療策略應(yīng)該是：及早、積極、徹底、維持。建議給予個(gè)體化的“加速升階梯”或“降階梯”治療。

6. 如何選擇合適的治療方式

對(duì)于UC的治療方式，從輕度到重度UC，分別有美沙拉嗪、口服激素、英夫利西單抗、靜脈激素、環(huán)孢素、手術(shù)。

輕度UC患者的美沙拉嗪治療，注意不同劑型的優(yōu)化組合，根據(jù)需要進(jìn)行口服與局部聯(lián)合用藥，必要時(shí)加大劑量?？诜に匾蕾嚨幕颊撸ㄗh及早加用硫嘌呤類免疫抑制劑。

口服激素?zé)o效、硫嘌呤類無(wú)效、或激素依賴的重度UC患者，可啟動(dòng)生物制劑治療。

激素抵抗的急性重癥UC患者，可選擇生物制劑或環(huán)胞素，也可選擇手術(shù)切除。外科手術(shù)干預(yù)時(shí)，需要及時(shí)、果斷。

糖皮質(zhì)激素可用于短期誘導(dǎo)緩解，但無(wú)法長(zhǎng)期維持療效。2001年Gastroenterology雜志一項(xiàng)研究顯示，糖皮質(zhì)激素治療中重度UC，1個(gè)月時(shí)完全換屆、部分緩解、無(wú)效的比例分別為58%、26%、16%。而糖皮質(zhì)激素使用到1年，維持完全緩解的患者下降至32%，有28%的患者激素依賴無(wú)法減量，另有38%患者手術(shù)切除。

硫唑嘌呤（AZA）可顯著降低UC患者的復(fù)發(fā)率。

有多項(xiàng)高質(zhì)量的研究，支持生物制劑在中重度UC的療效。無(wú)論是臨床應(yīng)答、臨床緩解、黏膜愈合，生物制劑均表現(xiàn)出優(yōu)于傳統(tǒng)治療方法。其中，靜脈使用的英夫利西單抗（IFX），優(yōu)于皮下注射的阿達(dá)木單抗（ADA）或戈利木單抗（GLM）。

2012年Lancet雜志發(fā)表了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)價(jià)英夫利西單抗（IFX）和環(huán)孢素（CsA）用于重度UC挽救治療的療效。結(jié)果顯示兩個(gè)藥物在7天有效率、嚴(yán)重不良事件、腸切除率、治療失敗率方面，均沒(méi)有顯著差異。

關(guān)于這兩個(gè)藥物挽救治療的遠(yuǎn)期療效，2017年Gut 雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究，隨訪5.4年，結(jié)果顯示兩個(gè)藥物在長(zhǎng)期避免手術(shù)方面沒(méi)有顯著差異。

但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，之前使用CsA挽救治療的患者，在后續(xù)的5年，有51.7%換用了IFX治療；而之前使用IFX治療的患者，未來(lái)5年僅有4例換用了CsA。因?yàn)镮FX既可以挽救治療，也可以維持治療，而環(huán)孢素挽救治療之后，必須要過(guò)度為免疫抑制劑治療。因此在維持長(zhǎng)期緩解方面，IFX具有一定的優(yōu)勢(shì)。

使用英夫利西單抗（IFX）治療急性重癥UC，藥物的濃度是影響療效的關(guān)鍵。2015年Clin gastroenterol Hepatol雜志的一項(xiàng)研究，對(duì)比了IFX標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)方案（0/2/6周，5 mg/kg）和加速誘導(dǎo)方案（24天之內(nèi)完成3次IFX輸注，5mg/kg）對(duì)于急性重癥UC的療效，結(jié)果顯示IFX加速誘導(dǎo)方案可以顯著降低誘導(dǎo)期結(jié)腸切除的比例。

為什么藥物濃度是英夫利西單抗（IFX）誘導(dǎo)成功的關(guān)鍵？研究顯示，由于急性重癥UC患者頻繁腹瀉（藥物隨糞便丟失），炎癥負(fù)荷較重，血漿白蛋白低，導(dǎo)致使用IFX之后藥物清除速度高于一般患者。

2016年Aliment Pharmacol Ther雜志發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，同樣是標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)治療方案和劑量，英夫利西單抗第14天的谷濃度，急性重癥UC患者顯著低于中重度UC患者。因此，部分學(xué)者提出，使用IFX挽救治療急性重癥UC患者時(shí)，選擇誘導(dǎo)期強(qiáng)化劑量或縮短間隔。

對(duì)比不同歷史時(shí)期UC患者的臨床數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，生物制劑出現(xiàn)之后，UC患者整體手術(shù)率降低。這可能與生物制劑的使用有關(guān)，也有可能與整體疾病管理水平的提高有關(guān)。但即使是生物制劑廣泛使用的今天，重癥UC患者的手術(shù)率仍未明顯變化。

7. UC的黏膜愈合與達(dá)標(biāo)治療的意義

2015年，美國(guó)胃腸病學(xué)雜志發(fā)布了對(duì)UC達(dá)標(biāo)治療的建議：

• 臨床緩解/患者報(bào)告緩解：解決腹瀉和直腸出血的臨床癥狀。在疾病活動(dòng)期間，至少每三個(gè)月評(píng)估一次。

• 內(nèi)鏡緩解（黏膜愈合）：乙狀結(jié)腸鏡或結(jié)腸鏡評(píng)估黏膜脆性和潰瘍。疾病活動(dòng)期，應(yīng)該沒(méi)3個(gè)月進(jìn)行一次內(nèi)鏡評(píng)估。

已經(jīng)有充分的證據(jù)支持，達(dá)到黏膜愈合的UC患者，可以顯著降低未來(lái)臨床復(fù)發(fā)率，和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。

因此，UC治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)是“達(dá)標(biāo)治療”，不僅僅是臨床癥狀的緩解，而且達(dá)到內(nèi)鏡下黏膜愈合。在控制腸道炎癥的同時(shí)，進(jìn)一步避免腸道損傷的發(fā)生。

總  結(jié)：

• 盡管部分UC呈相對(duì)＂良性＂的過(guò)程，但仍應(yīng)將UC的自然病程視為進(jìn)展性。

• UC的不良預(yù)后主要表現(xiàn)為頻繁發(fā)作、需要接受腸切除術(shù)、癌變。

• 不良預(yù)后高危因素的預(yù)測(cè)，有助早期強(qiáng)化UC治療。

• 達(dá)標(biāo)治療是UC治療的現(xiàn)代觀點(diǎn)。

• 難治性UC仍然是目前UC治療的巨大挑戰(zhàn)。IPAA手術(shù)雖然有時(shí)是必要的，但并非想象中的根治手術(shù)。內(nèi)科治療和外科治療的進(jìn)步是今后研究方向。

(本文內(nèi)容基于學(xué)術(shù)會(huì)議個(gè)人聽(tīng)課筆記，不代表講課專家觀點(diǎn)，僅供個(gè)人學(xué)習(xí)交流)