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1）看到FDA批準(zhǔn)首個基于WES的臨床檢測產(chǎn)品，這是我們一直想做的，也非常愿意產(chǎn)業(yè)和我們這樣的大中心合作、推動臨床落地。

2）未來的臨床一定會用到WES檢測，它相比Panel可以檢測更廣泛的突變，包括腫瘤腫瘤抗原突變、耐藥性突變以及覆蓋更多的臨床靶點(diǎn)。

3）推動WES檢測等產(chǎn)品在中國臨床的落地，核心是建立中國人數(shù)據(jù)庫。雖然中西方人大部分基因差別不大，但是在低頻突變等方面仍需建立1000例以上、高質(zhì)量的中國人數(shù)據(jù)庫。在相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)上，樣本數(shù)目要求至少100-200例。

4）在國內(nèi)政策上，作為NMPA審評專家，我非常建議產(chǎn)業(yè)能夠和監(jiān)管方充分溝通，明確要求而不是做完后再申報(bào)，要保證高質(zhì)量的產(chǎn)品技術(shù)性能，同時(shí)確保對臨床患者有益。

1）Omics Core?與MSK-IMPAT基本相同，同時(shí)有獨(dú)特的特點(diǎn)：

· 在同樣的468個腫瘤相關(guān)基因編碼外顯子測序，檢測單點(diǎn)突變、小插入和缺失，但MSK只在6357個外顯子測序，而Omics Core?擴(kuò)展到整個外顯子組測序（19,396個基因）；

· 比MSK檢測相同的等位基因頻率降低了2％，提高了腫瘤治療決策的準(zhǔn)確性；

· 通過檢測體細(xì)胞同義和非同義突變數(shù)目，計(jì)算其在整個外顯子組的突變比例，報(bào)告為腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）。

2）該產(chǎn)品的臨床意義在于： 

· 腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）是腫瘤的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，與低TMB相比，高TMB的免疫療法的預(yù)后更好；

· Omics Core?的TMB是計(jì)算19,396個蛋白編碼基因（整個外顯子組）中發(fā)生的絕對突變數(shù)占其所對應(yīng)的人類基因組中約3,900萬個堿基對（腫瘤和正常對照組織）中的比例。這種全面的診斷方法比從有限的基因組序列結(jié)果外推TMB有更高的準(zhǔn)確性；

· 大Panel測序擴(kuò)展到整個外顯子組，將可以鑒定出更多的新表位和新靶點(diǎn)，有利于疫苗開發(fā)，新藥開發(fā)以及研究針對有靶點(diǎn)但無相應(yīng)靶藥的腫瘤療法。

 1）隨著腫瘤免疫治療的研究和應(yīng)用日漸深入，免疫指標(biāo)的檢測方法也備受關(guān)注，這在一定程度上承認(rèn)了免疫治療和TMB的研究和應(yīng)用的成果，也必將提升TMB等指標(biāo)以及全外顯子測序在免疫診療中的應(yīng)用價(jià)值。

2）WES為腫瘤的個體化診療提供了新的途徑，是對現(xiàn)有的小Panel和大Panel測序項(xiàng)目的有效補(bǔ)充。目前的大Panel檢測可以檢測幾百個基因和TMB的結(jié)果，可以通過和獲批檢測進(jìn)行比對，在檢測TMB的具體基因和數(shù)值的計(jì)算方式上進(jìn)行比較，以評估現(xiàn)有產(chǎn)品與獲批產(chǎn)品的一致性或差異性，為臨床選擇提供依據(jù)。

3）目前NMPA批準(zhǔn)的幾個二代測序產(chǎn)品都是以幾個基因的小Panel試劑，且競爭熱點(diǎn)仍以肺癌、結(jié)直腸癌、遺傳性腫瘤等試劑為主，多品牌的產(chǎn)品競爭壓力大。大Panel和全外顯子測序試劑尚未獲得NMPA批準(zhǔn)。此次FDA批準(zhǔn)全外顯子測序技術(shù)，也將加速或影響對我國相關(guān)測序試劑的臨床審批等流程及進(jìn)度。相信在不久的將會有更多更好的全外顯子測序產(chǎn)品出現(xiàn)，在臨床上為腫瘤的精準(zhǔn)診療提供支持。

1）隨著測序成本的持續(xù)下降和國產(chǎn)化設(shè)備的進(jìn)一步推廣，運(yùn)用全外顯子測序 (WES) 進(jìn)行腫瘤檢測將逐漸成為未來的大趨勢。當(dāng)前各種腫瘤Panel的不斷迭代，增加研發(fā)成本，也存在不兼容性和不可比性，給臨床醫(yī)師及病人造成困擾。而全外顯子測序相對標(biāo)準(zhǔn)化，可以在一定程度上解決上述問題，并且在TMB和CNV的計(jì)算上，比腫瘤大Panel更加穩(wěn)定。 

2）腫瘤WES檢測的普及將極大的助力免疫治療的科學(xué)研究及臨床轉(zhuǎn)化，為創(chuàng)新型的免疫治療方案提供多維度的基因組信息，包括但不限于全面的新抗原預(yù)測信息，HLA-typing，以及其他跟免疫治療相關(guān)的胚系多態(tài)性等等。 

3）目前國內(nèi)各大測序公司幾乎都提供腫瘤全外顯子檢測產(chǎn)品，但受限于成本和監(jiān)管的問題，普及度不高。FDA首次批準(zhǔn)以WES方案作為腫瘤基因檢測，希望對該方案在國內(nèi)的進(jìn)一步普及能起到積極的示范和推動作用。 

4）受限于測序成本和有限的測序深度，目前WES檢測只適用于腫瘤占比較高的組織標(biāo)本，在穿刺樣本和血液樣本上的應(yīng)用相對還不成熟，因此WES不能直接取代腫瘤大Panel的臨床應(yīng)用，而是在大Panel的基礎(chǔ)上進(jìn)一步拓展腫瘤基因檢測的臨床應(yīng)用。

我個人覺得這次審批體現(xiàn)了FDA對于新技術(shù)、新方法的鼓勵和有效監(jiān)管。其中產(chǎn)品的一個適用方向是針對TMB，這也是傳統(tǒng)小Panel無法獲得的信息，F(xiàn)DA對于呼應(yīng)臨床的新需求反應(yīng)非常迅速。

國內(nèi)的監(jiān)管這些年也取得非常大的進(jìn)展。之前中檢院已經(jīng)發(fā)布了相關(guān)大Panel的檢測標(biāo)準(zhǔn)盤。我們相信中國版的基于大Panel的腫瘤基因檢測IVD產(chǎn)品也將很快有好消息。

1）本次 NantHealth 獲得FDA批復(fù)的全外顯子測序檢測（TMB），是第一個真正“組學(xué)” （19,396 個蛋白編碼基因，39M大?。用娅@得批準(zhǔn)的產(chǎn)品。所謂“組學(xué)”是相較之前特定基因和特定突變的單基因和多基因檢測盤（Panel）而言。

2）Panel檢測相對容易優(yōu)化技術(shù)、制作標(biāo)準(zhǔn)品、設(shè)計(jì)臨床實(shí)驗(yàn)和安排臨床入組從而相對容易獲批。而“組學(xué)”層面的產(chǎn)品，因?yàn)闊o法預(yù)計(jì)特定位置的突變，難以在現(xiàn)行的審批流程下審批，之前FDA從未批準(zhǔn)。此次FDA批復(fù)的主要用途也跟之前的Panel產(chǎn)品不同，主要是用來計(jì)算TMB。

3）TMB最早的報(bào)道就是使用全外顯子檢測來評估，但是由于全外顯子測序價(jià)格太高，后續(xù)廠家紛紛推出基于Panel的檢測產(chǎn)品來計(jì)算TMB，第一個獲批多基因大Panel的FoundationOne CDx也是利用324個基因來推算TMB，但是這種推算本身就存在代表性的問題，回歸全外顯子組學(xué)層面評估，或許是“最合理”的方式。未來也希望全外顯子測序在更多應(yīng)用方向的功能得到FDA認(rèn)可。

1）隨著測序成本的逐步下降，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Nanthealth公司基于全外顯子組測序技術(shù)測量腫瘤組織中TMB的IVD技術(shù)，使得更全面的WES檢測逐漸進(jìn)入臨床應(yīng)用。

2）作為免疫治療的一項(xiàng)Biomarker，TMB的檢測應(yīng)該是應(yīng)用WGS最為準(zhǔn)確，但在臨床檢測中如果應(yīng)用高深度WGS則成本過高，目前臨床患者仍無法負(fù)擔(dān)。而太過小的Panel則無法準(zhǔn)確代表腫瘤全景突變情況，使得TMB的準(zhǔn)確性大打折扣。因此，對于檢測TMB而言，WES無疑是平衡成本和準(zhǔn)確性的最優(yōu)選擇。

3）有幾個問題仍需關(guān)注：

· WES檢測與五百個基因以上（包含這些基因全外顯子及部分重要內(nèi)含子區(qū)間）的大Panel相比，其TMB的一致性如何，相差是否很明顯？從之前多個大Panel發(fā)表數(shù)據(jù)（如FDA批準(zhǔn)的FMI的大Panel）來看，以及我們內(nèi)部做的檢測來看大Panel計(jì)算的TMB和WES之間可以取得高度一致。

· TMB只是腫瘤免疫治療其中一個Biomarker，而逐漸積累的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也使得臨床開始質(zhì)疑其療效預(yù)測能力。所以腫瘤檢測產(chǎn)品要同時(shí)兼顧多項(xiàng)腫瘤藥物療效評估，預(yù)后評估及其他研究相關(guān)輔助功能。而越是晚期腫瘤，突變形式會變得更為復(fù)雜，會出現(xiàn)非常多的基因重排和融合。僅僅增加外顯子區(qū)的測序覆蓋區(qū)域是無法滿足這樣復(fù)雜的分析要求的。

· 雖然測序成本的下降是十分明顯的，但在現(xiàn)有中國國情下，如果要平衡保證已知有臨床意義位點(diǎn)的測序深度使得檢出更為可信和患者的經(jīng)濟(jì)承受能力，大Panel還是具有一定的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。

1）NGS技術(shù)最大的優(yōu)勢體現(xiàn)在高精度的高通量測序，更適合于未知或潛在的臨床生物標(biāo)記物的檢測識別和探索，這和傳統(tǒng)的PCR等類技術(shù)針對個別位點(diǎn)或個別基因檢測已經(jīng)完全不同。

2）NGS技術(shù)下的產(chǎn)品的審批也和傳統(tǒng)的應(yīng)該不一樣。如果把NGS新技術(shù)產(chǎn)品固定格式化或只把NGS限于非常明確的生物標(biāo)志物檢測，會極大地抹殺了這一新技術(shù)的真正優(yōu)勢，也落后于日新月異的臨床信息發(fā)展和新靶向藥物上市的迫切需求。

3）基于NGS的特點(diǎn)，未來的趨勢一定是更全面的檢測來為癌癥患者和醫(yī)生提供更豐富和準(zhǔn)確的信息。