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通信作者：王宇教授（左），田文教授（右）

【引用本文】中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)，中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)普通外科學(xué)分會(huì)，等. 局部進(jìn)展期甲狀腺癌新輔助治療中國(guó)專家共識(shí)（2023版）[J]. 中國(guó)實(shí)用外科雜志,2023,43(8):841-848.

局部進(jìn)展期甲狀腺癌新輔助治療

中國(guó)專家共識(shí)（2023版）

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)

中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)甲狀腺疾病專業(yè)委員會(huì)

中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)普通外科學(xué)分會(huì)

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)甲狀腺癌專業(yè)委員會(huì)

中國(guó)實(shí)用外科雜志,2023,43(8):841-848

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（No.82072951）；上海市科委重點(diǎn)領(lǐng)域創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目（No. 22Y21900100）

通信作者：王宇，E-mail：neck130@hotmail.com；田文，E-mail：tianwen301_cta01@163.com

局部進(jìn)展期甲狀腺癌是指腫瘤明顯侵犯周圍重要結(jié)構(gòu)或器官的甲狀腺癌，涉及各種甲狀腺癌類型，部分腫瘤不可手術(shù)或手術(shù)難以完整切除，是目前甲狀腺癌治療的難點(diǎn)。隨著甲狀腺癌系統(tǒng)治療的進(jìn)展，已有多項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道，新輔助治療局部進(jìn)展期甲狀腺癌可以使部分病人腫瘤退縮，獲得手術(shù)完整切除的機(jī)會(huì)，改善了病人的預(yù)后［1-3］。由于局部進(jìn)展期甲狀腺癌的治療具有高度的專業(yè)性，新輔助治療的評(píng)估、用藥以及后續(xù)的手術(shù)通常由具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的甲狀腺癌多學(xué)科綜合治療協(xié)作組（multidisciplinary treatment，MDT）進(jìn)行。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)甲狀腺外科醫(yī)師委員會(huì)等組織國(guó)內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域部分專家綜合國(guó)內(nèi)外最新臨床研究成果和國(guó)內(nèi)甲狀腺癌的診治現(xiàn)況制定本共識(shí)，旨在進(jìn)一步提高甲狀腺癌新輔助治療的有效性及安全性，為我國(guó)局部進(jìn)展期甲狀腺癌病人的治療提供參考。本共識(shí)共形成21條推薦條款，并對(duì)證據(jù)等級(jí)（表1）和推薦等級(jí)（表2）進(jìn)行標(biāo)注。

1 局部進(jìn)展期甲狀腺癌新輔助治療的時(shí)機(jī)

1.1    局部進(jìn)展期甲狀腺癌的定義和范疇局部進(jìn)展期甲狀腺癌指初診時(shí)或持續(xù)或復(fù)發(fā)病灶對(duì)周圍重要器官或結(jié)構(gòu)呈侵襲狀態(tài)，即原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)侵犯喉返神經(jīng)、氣管、食管、喉、頸部大血管、上縱隔或廣泛皮膚肌肉的甲狀腺癌，伴或不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。根據(jù)第8版美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）甲狀腺癌TNM分期系統(tǒng)，局部進(jìn)展期甲狀腺癌可分為T4a期（腫瘤侵犯皮下軟組織、喉、氣管、食管、喉返神經(jīng)）及T4b期（腫瘤侵犯椎前筋膜、包繞頸總動(dòng)脈或上縱隔血管）［4］。但該分期系統(tǒng)中局部進(jìn)展期的定義僅限于甲狀腺癌原發(fā)灶，建議將頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)侵犯周圍結(jié)構(gòu)器官者也納入局部進(jìn)展期甲狀腺癌的范疇。局部進(jìn)展期甲狀腺癌占所有甲狀腺癌的5%～10%［5-6］，預(yù)后較差，10年疾病特異性死亡率可高達(dá)41%～42%［7］。
1.2    局部進(jìn)展期甲狀腺癌行新輔助治療的臨床意義新輔助治療是指在實(shí)施局部治療方法前所進(jìn)行的全身治療，用以提高病人后續(xù)根治性治療機(jī)會(huì)，包括新輔助化療、新輔助靶向治療以及新輔助免疫治療等。局部進(jìn)展期甲狀腺癌新輔助治療的主要目的包括：（1）降期，提高腫瘤的可切除性，使病人獲得根治性手術(shù)切除的可能。（2）提高病人頸部器官的功能保留，改善生活質(zhì)量。（3）及早殺滅微轉(zhuǎn)移灶，改善病人長(zhǎng)期生存。（4）分化型甲狀腺癌經(jīng)新輔助治療后，局部手術(shù)可使病人獲得后續(xù)放射性核素治療的機(jī)會(huì)。（5）藥敏觀察，為部分需要后續(xù)輔助治療病人提供選擇依據(jù)。
1.3    局部進(jìn)展期甲狀腺癌腫瘤可切除性的評(píng)估在制定局部進(jìn)展期甲狀腺癌的治療方案前，需要對(duì)腫瘤的可切除性進(jìn)行評(píng)估。頸部增強(qiáng)CT對(duì)頸部血管、氣管及食管的受累程度，以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移范圍均能提供較為準(zhǔn)確的顯像［8］。MRI也有較好的軟組織分辨率，對(duì)于喉返神經(jīng)、氣管、食管受侵評(píng)估的準(zhǔn)確率與CT相近［9］。喉、氣管及食管的內(nèi)鏡檢查及活檢可以提供器官受累的直接證據(jù)［8］。
腫瘤的可切除性評(píng)估具有較強(qiáng)的主觀性，缺乏客觀的評(píng)估系統(tǒng)。有研究報(bào)道利用頸部增強(qiáng)CT對(duì)局部進(jìn)展期甲狀腺癌侵犯周圍結(jié)構(gòu)的程度進(jìn)行評(píng)分，建立腫瘤可切除性的評(píng)估模型，對(duì)治療決策有一定參考價(jià)值［10］。建議由有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的甲狀腺癌MDT進(jìn)行可切除性評(píng)估，若預(yù)估腫瘤可以達(dá)到R0或R1切除，應(yīng)首選手術(shù)治療，通過適當(dāng)?shù)氖中g(shù)處理和及時(shí)有效的術(shù)后隨訪管理改善其預(yù)后［11］。若預(yù)計(jì)難以達(dá)到R0或R1切除或因手術(shù)范圍較大難以保留鄰近結(jié)構(gòu)或器官功能，則可考慮進(jìn)行新輔助治療，以提高后續(xù)腫瘤的手術(shù)切除率，同時(shí)提高器官保護(hù)率以改善病人生活質(zhì)量。
推薦意見1：建議由有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的甲狀腺癌MDT進(jìn)行局部進(jìn)展期甲狀腺癌新輔助治療的評(píng)估、實(shí)施及治療后的手術(shù)。（證據(jù)等級(jí)：D; 推薦等級(jí)：A）
推薦意見2：局部進(jìn)展期甲狀腺癌應(yīng)進(jìn)行手術(shù)的可切除性評(píng)估，增強(qiáng)CT、MRI及內(nèi)鏡檢查是常用的評(píng)估方式。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：A）
推薦意見3：經(jīng)評(píng)估預(yù)計(jì)可達(dá)到R0或R1切除的局部進(jìn)展期甲狀腺癌首選手術(shù)治療。難以達(dá)到R0或R1切除或因手術(shù)范圍較大難以保留鄰近結(jié)構(gòu)或器官功能時(shí)，可考慮新輔助治療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）
1.4 分子診斷在局部進(jìn)展期甲狀腺癌新輔助治療中的應(yīng)用
1.4.1    新輔助治療前的活檢方法在決定進(jìn)行新輔助治療前，所有病人均應(yīng)進(jìn)行腫瘤組織的活檢，首要目的是明確甲狀腺癌的病理學(xué)診斷、病理學(xué)類型、組織學(xué)亞型及檢測(cè)相關(guān)分子病理學(xué)指標(biāo)，為新輔助治療藥物的選擇提供病理學(xué)依據(jù)。由于局部進(jìn)展期甲狀腺癌可能存在分化差的成分或多種病理學(xué)類型的混合，故首選超聲引導(dǎo)或CT引導(dǎo)下的空芯針或粗針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB）進(jìn)行組織學(xué)診斷。若CNB不可行時(shí)，可考慮進(jìn)行直視下或超聲引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）、局部病灶的切取活檢、切除活檢及內(nèi)鏡引導(dǎo)下的活檢作為補(bǔ)充。
推薦意見4：新輔助治療前所有病人均應(yīng)進(jìn)行腫瘤組織的活檢，首選空芯針穿刺進(jìn)行組織學(xué)診斷。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：A）
1.4.2    分子診斷的選擇在腫瘤組織活檢的同時(shí)推薦進(jìn)行腫瘤組織的基因檢測(cè)，為靶向藥物選擇，尤其是高選擇性抑制劑的應(yīng)用提供依據(jù)。檢測(cè)的靶點(diǎn)應(yīng)涵蓋甲狀腺癌常見治療靶點(diǎn)基因改變，如RET、NTRK、BRAF、VEGFR、RAS、ALK等。目前國(guó)內(nèi)常見的甲狀腺癌基因變異檢測(cè)平臺(tái)主要為實(shí)時(shí)熒光定量PCR（real-time fluorescent quantitative PCR, qPCR）以及二代測(cè)序（next generation sequencing，NGS）。qPCR適用于單個(gè)特定基因的點(diǎn)突變檢測(cè)，靈敏度高。NGS可一次性平行檢測(cè)多個(gè)基因多種變異，同時(shí)檢測(cè)點(diǎn)突變、小片段插入、缺失突變或融合突變等多個(gè)變異類型，在需要對(duì)治療靶點(diǎn)進(jìn)行廣泛篩查的情況下，可作為檢測(cè)目標(biāo)基因變異的首選方法。
推薦意見5：在新輔助治療前，對(duì)腫瘤組織進(jìn)行基因檢測(cè)有助于發(fā)現(xiàn)具有治療指導(dǎo)意義的異常基因。（證據(jù)等級(jí)：B；推薦等級(jí)：A）

2 局部進(jìn)展期甲狀腺癌新輔助治療的方案選擇

由于甲狀腺癌對(duì)放化療不敏感，目前靶向治療是主要的新輔助治療方式。甲狀腺癌的靶向治療藥物主要分為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（multi-target tyrosine kinase inhibitor，mTKI）及高選擇性抑制劑，后者是基于特異性基因突變的精準(zhǔn)治療，往往具有更高的客觀反應(yīng)率（objective response rate，ORR），以及較少的不良反應(yīng)。在靶向治療的基礎(chǔ)上加用免疫治療，在甲狀腺未分化癌（anaplastic thyroid cancer，ATC）或分化差的局部進(jìn)展期甲狀腺癌中較常采用。在制定新輔助靶向治療的方案時(shí)，需要綜合考慮藥物的有效性、可及性、安全性及成本效益，做出適合病人的最佳選擇（圖1）。

2.1 靶向治療
2.1.1    mTKI    鑒于甲狀腺癌中廣泛存在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體的高表達(dá)，mTKI在不同病理學(xué)分型甲狀腺癌中的應(yīng)用均有報(bào)道。截至2023年5月，在碘治療抵抗的分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）中，侖伐替尼、索拉非尼、安羅替尼、多納非尼為國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）批準(zhǔn)的靶向藥物；在甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC）中，僅安羅替尼為NMPA批準(zhǔn)的靶向藥物。在新輔助治療中，mTKI的應(yīng)用多局限于小樣本的臨床研究及病例報(bào)告。
侖伐替尼用于局部進(jìn)展期甲狀腺癌的新輔助治療已有不少案例報(bào)道［12-14］，提示侖伐替尼可在DTC、MTC、分化差的DTC甚至ATC中有效縮小腫瘤，提高手術(shù)切除率。但一項(xiàng)入組10例ATC病人的真實(shí)世界研究觀察發(fā)現(xiàn)，侖伐替尼的快速縮小腫瘤作用產(chǎn)生了致死性不良事件［13］，因此對(duì)于新輔助治療中侖伐替尼的用法及用量尚需持謹(jǐn)慎態(tài)度。
安羅替尼是國(guó)產(chǎn)原研mTKI。在一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床研究中共入組13例局部進(jìn)展期DTC病人，平均接受3.5個(gè)周期的安羅替尼新輔助治療，其ORR達(dá)76.9%。最終9例病人接受手術(shù)，整體人群的R0或R1切除率為61.5%，符合方案人群的R0或R1切除率為72.7%［1］。
除此之外，索拉非尼［15-16］、阿帕替尼［17］在新輔助治療局部進(jìn)展期DTC中均有個(gè)案報(bào)道。舒尼替尼在新輔助治療局部進(jìn)展期MTC中也有病例報(bào)道［18］。
推薦意見6：對(duì)于不同病理學(xué)亞型的局部進(jìn)展期不可切除甲狀腺癌，mTKI均為可以選用的新輔助治療方案。（證據(jù)等級(jí)：D；推薦等級(jí)：B）
2.1.2    BRAF特異性抑制劑在DTC及ATC中，BRAF V600E是最常見的基因突變類型［19］。其中，BRAF抑制劑達(dá)拉非尼聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼治療BRAF V600E突變陽性、局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性ATC的適應(yīng)證已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)。Wang等［20］報(bào)道6例達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼新輔助治療局部進(jìn)展期BRAF突變ATC病人，均達(dá)到R0或R1切除，術(shù)后放療加靶向治療維持。在短期隨訪中，6個(gè)月總生存率為 100%，12個(gè)月總生存率為 83%，無局部復(fù)發(fā)，2例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。
BRAF抑制劑在DTC新輔助治療中應(yīng)用尚無文獻(xiàn)報(bào)道。在進(jìn)展期碘治療抵抗DTC中，達(dá)拉非尼單藥、達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的ORR分別為35%及30%［21］，有效率低于侖伐替尼、安羅替尼，故一般不作為新輔助治療的首選方案。
推薦意見7：推薦對(duì)具有BRAF突變的局部進(jìn)展期不可切除ATC病人使用達(dá)拉非尼與曲美替尼聯(lián)合進(jìn)行新輔助治療。（證據(jù)等級(jí)：B；推薦等級(jí)：A）
2.1.3    RET特異性抑制劑 RET基因變異也是甲狀腺癌中常見變異位點(diǎn)，約有10%～20%的乳頭狀癌存在RET基因融合、重排，約有50%～70%的MTC存在RET基因突變［22］。塞普替尼及普拉替尼均為RET特異性抑制劑，NMPA批準(zhǔn)用于治療進(jìn)展期RET基因突變的MTC及RET融合突變的碘治療抵抗DTC，其一線ORR可達(dá)71.6%～92.0%，且對(duì)一線mTKI治療后的病人同樣有效［23-24］。目前也有塞普替尼新輔助治療局部進(jìn)展期MTC的病例報(bào)道，病人獲得了根治性切除，生化檢查及影像學(xué)檢查均無復(fù)發(fā)［25］。
推薦意見8：對(duì)具有RET變異的局部進(jìn)展期不可切除MTC及DTC病人可考慮使用塞普替尼或普拉替尼進(jìn)行新輔助治療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）
2.1.4    其他靶向藥物 NTRK融合突變是甲狀腺癌中另一個(gè)精準(zhǔn)治療的靶點(diǎn)，其高選擇性抑制劑拉羅替尼和恩曲替尼已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療NTRK融合突變晚期實(shí)體瘤，其治療甲狀腺癌的ORR高達(dá)71%［26］，但目前在新輔助治療中未見報(bào)道。其他靶向藥物如MEK抑制劑考比替尼、比美替尼和司美替尼，仍在臨床研究階段［27］。
推薦意見9：推薦對(duì)具有NTRK融合突變的局部進(jìn)展期不可切除甲狀腺癌使用拉羅替尼或恩曲替尼進(jìn)行新輔助治療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）
2.2 化療或放化療
2.2.1    DTC及MTC    DTC及MTC對(duì)放、化療不敏感，新輔助放化療在局部進(jìn)展期DTC及MTC中的療效尚未得到肯定結(jié)論［28］。Besic等［3, 29］報(bào)道在局部進(jìn)展期DTC中，以長(zhǎng)春新堿、阿霉素為主的新輔助化療可以使＞40%的病人腫瘤有效退縮?；煼桨敢话闶褂煤仙碱愃幬?，還可聯(lián)合蒽環(huán)類藥物或鉑類進(jìn)行化療［19］。但隨著靶向治療的發(fā)展，新輔助放化療在DTC及MTC中的應(yīng)用已無后續(xù)報(bào)道。
2.2.2    ATC    對(duì)于局部進(jìn)展期ATC，術(shù)前新輔助放、化療或可能有效減輕腫瘤負(fù)荷，并為更大范圍的根治性手術(shù)提供可能。常用的新輔助化療藥物包括紫衫類、蒽環(huán)類和鉑類［30-31］。Higashiyama等［32］報(bào)道，紫杉醇單周方案新輔助治療ⅣB期ATC，可使33%的病人達(dá)到部分或完全緩解并接受根治性手術(shù)，總生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。全劑量或部分劑量新輔助放療可提高部分局部進(jìn)展期ATC病人根治性手術(shù)成功率或達(dá)到初始手術(shù)相同治療效果，從而可以允許延遲接受初次手術(shù)的時(shí)間［19, 33］。目前美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦，對(duì)局部進(jìn)展期ⅣA、ⅣB期ATC病人可考慮行新輔助放化療，根據(jù)療效考慮手術(shù)時(shí)機(jī)［34］。部分局部進(jìn)展期ATC病人可以達(dá)到部分緩解甚至完全緩解的療效，從而成功接受根治性手術(shù)，總生存時(shí)間亦有所延長(zhǎng)［20，33，35］。但迄今尚無新輔助放化療與新輔助靶向治療在局進(jìn)展ATC中療效比較的研究。
推薦意見10：對(duì)于部分局部進(jìn)展期ATC，尤其是不適合新輔助靶向治療的病人可考慮行新輔助化療或放化療以提高手術(shù)切除率。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）
2.3    免疫治療免疫治療在新輔助治療中的作用仍處于探索階段，多與靶向治療聯(lián)合應(yīng)用，但相關(guān)臨床試驗(yàn)報(bào)道較少，在其適應(yīng)證、治療流程、術(shù)后治療、生存獲益等方面仍缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。對(duì)于程序性死亡配體1（PD-L1）表達(dá)陽性的局部進(jìn)展期甲狀腺癌，尤其是ATC及分化差的癌，可考慮行程序性死亡因子-1（PD-1）或程序性死亡配體-1（PD-L1）抑制劑的治療［19］。
達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼新輔助治療局部進(jìn)展期BRAF突變ATC的6例病人中，有2例同時(shí)行新輔助PD-1抑制劑的治療。其中1例在達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療后原發(fā)灶部分緩解，但鎖骨上轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)增大，故在原方案基礎(chǔ)上加用PD-1抑制劑治療，3個(gè)療程后手術(shù)完整切除腫瘤［20］。
一項(xiàng)單臂Ⅱ期研究探索了索凡替尼聯(lián)合PD-1抑制劑新輔助治療局部進(jìn)展期DTC的療效。該研究入組了10例局部進(jìn)展期DTC病人，ORR為60%，其中9例病人接受了手術(shù)切除，均達(dá)到R0或R1切除（R0或R1切除率為90%）［36］。但尚無頭對(duì)頭的臨床證據(jù)表明靶向治療聯(lián)合免疫治療在新輔助治療中的療效優(yōu)于單純靶向治療。

3 局部進(jìn)展期甲狀腺癌新輔助治療的評(píng)估

3.1    新輔助治療前的全身評(píng)估在開始新輔助治療前，需要對(duì)病人的全身情況進(jìn)行評(píng)估，包括既往甲狀腺癌的治療史、藥物過敏及高血壓等病史、合并癥以及輔助檢查。輔助檢查建議包含血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、尿常規(guī)、出凝血功能、心電圖等，以評(píng)估病人對(duì)新輔助治療的耐受性，并作為基線數(shù)據(jù)與治療過程中的檢查進(jìn)行對(duì)比。
3.2 新輔助治療的療效評(píng)估
3.2.1    影像學(xué)評(píng)估方法參照實(shí)體腫瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors1.1，RECIST 1.1）來評(píng)估新輔助治療的療效，即根據(jù)影像學(xué)腫瘤靶病灶的總和與新輔助治療前基線的變化情況，判定治療反應(yīng)，包括完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）和疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）［37］。一般新輔助治療的評(píng)估間隔為2個(gè)周期，以及時(shí)評(píng)價(jià)腫瘤的退縮程度，把握手術(shù)治療的時(shí)機(jī)，若有療效不佳或PD的情況可及時(shí)調(diào)整治療方案。
對(duì)于新輔助治療的療程尚無共識(shí)。文獻(xiàn)報(bào)道甲狀腺癌新輔助治療的中位持續(xù)時(shí)間為4.3個(gè)月［38］，具體到不同藥物，可參考晚期病人中藥物至緩解時(shí)間進(jìn)行評(píng)估。由于腫瘤的可切除性和影像學(xué)上腫瘤的退縮情況沒有直接關(guān)聯(lián)，因此并不能用是否達(dá)到PR或CR作為可手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，能否轉(zhuǎn)化為可手術(shù)的甲狀腺癌仍需要MDT討論決定。
推薦意見11：采用影像學(xué)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)對(duì)新輔助治療的療效進(jìn)行評(píng)估。（證據(jù)級(jí)別：B；推薦級(jí)別：A）
3.2.2    病理學(xué)評(píng)估目前，對(duì)于新輔助治療后甲狀腺癌的病理學(xué)評(píng)估及報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)尚無共識(shí)，參考其他癌種新輔助治療后的病理學(xué)評(píng)估，應(yīng)盡可能達(dá)到全面的腫瘤大體及組織學(xué)評(píng)估，以判斷病理緩解情況［39］。其中，主要病理學(xué)緩解（major pathology response，MPR）指活性的腫瘤成分減少到某一臨界值以下，如在肺癌中，MPR定義為殘存活腫瘤細(xì)胞的百分比 ≤10%；完全病理學(xué)緩解（complete pathology response，CPR）指沒有任何活性的腫瘤細(xì)胞。MPR及CPR都是判斷新輔助治療后療效的重要指標(biāo)。除此之外，還應(yīng)詳細(xì)報(bào)告腫瘤的病理學(xué)類型及亞型，周圍結(jié)構(gòu)的浸潤(rùn)累及情況，以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，必要時(shí)結(jié)合免疫組化及基因檢測(cè)。
推薦意見12：對(duì)新輔助治療后的手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行病理學(xué)分型，并對(duì)病理學(xué)緩解情況進(jìn)行充分評(píng)估。（證據(jù)級(jí)別：D；推薦級(jí)別：B）
3.2.3    手術(shù)切緣評(píng)估在手術(shù)過程中，應(yīng)評(píng)估腫瘤切緣，以評(píng)價(jià)腫瘤是否完整切除，為后續(xù)治療提供依據(jù)。R0切除指在顯微鏡下無腫瘤殘留；R1切除指腫瘤無肉眼殘留，但有鏡下殘留；R2切除指腫瘤有肉眼殘留。既往文獻(xiàn)報(bào)道，達(dá)到R0或R1切除的甲狀腺癌較R2切除的甲狀腺癌局部復(fù)發(fā)率顯著降低，生存期顯著延長(zhǎng)［40］。因此，是否能將無法手術(shù)或預(yù)計(jì)手術(shù)有殘留的病例經(jīng)過新輔助治療后轉(zhuǎn)化為R0或R1切除，也是新輔助治療有效性的重要考量。
推薦意見13：對(duì)新輔助治療后手術(shù)的手術(shù)切緣進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估。（證據(jù)級(jí)別：D；推薦級(jí)別：B）
3.3    新輔助治療的術(shù)前停藥時(shí)間新輔助治療的術(shù)前停藥時(shí)間目前沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)報(bào)道在1～42 d，平均為2周左右［38］。需要綜合考慮藥物不良反應(yīng)的恢復(fù)情況、腫瘤的出血風(fēng)險(xiǎn)、停藥后腫瘤生長(zhǎng)的可能以及術(shù)前準(zhǔn)備的情況。據(jù)一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究報(bào)道，應(yīng)用mTKI進(jìn)行新輔助治療，沒有增加后續(xù)病人手術(shù)中的出血風(fēng)險(xiǎn)［1］。
3.4    不良反應(yīng)的評(píng)估及管理新輔助治療的不良反應(yīng)需參考各藥物相關(guān)報(bào)道，評(píng)估多采用5.0 版常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTC AE 5.0），將不良事件由輕到重分為1～5級(jí)?？傮w而言，發(fā)生 1～2 級(jí)不良事件時(shí)，進(jìn)行觀察或?qū)ΠY處理，繼續(xù)進(jìn)行新輔助治療，如針對(duì)高血壓，可以啟動(dòng)或優(yōu)化降壓治療；針對(duì)皮疹和手足皮膚反應(yīng)，可采用加強(qiáng)皮膚護(hù)理、潤(rùn)膚乳保持濕潤(rùn)、使用尿素軟膏等對(duì)癥治療；對(duì)于甲狀腺功能減退，進(jìn)行激素替代治療。出現(xiàn) 3 級(jí)不良事件，需暫停用藥，對(duì)癥處理或觀察直至不良反應(yīng)緩解至 0～1 級(jí)后，再考慮繼續(xù)并降低靶向藥物劑量。一旦發(fā)生 4 級(jí)不良事件，則需永久停用導(dǎo)致不良反應(yīng)的靶向藥物［27］。在此過程中，也應(yīng)當(dāng)衡量病人進(jìn)行新輔助治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益，決定是否繼續(xù)新輔助治療。
推薦意見14：新輔助治療過程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)及評(píng)估藥物相關(guān)不良反應(yīng)，并積極處理。（證據(jù)級(jí)別：B；推薦級(jí)別：A）

4 局部進(jìn)展期甲狀腺癌新輔助治療后續(xù)治療

在新輔助治療后，全面評(píng)估病人病情及療效，經(jīng)MDT討論及與病人溝通后決定手術(shù)治療，同時(shí)需計(jì)劃后續(xù)治療，保障包括ATC在內(nèi)高危病人各治療環(huán)節(jié)的緊密銜接，提高治療效率。
4.1    新輔助治療后的手術(shù) 一經(jīng)決定行手術(shù)治療，需完成專科病史采集、全身評(píng)估、完善必要的術(shù)前檢査（新輔助治療前后需對(duì)比）。在術(shù)前檢查方面，對(duì)懷疑病灶外侵喉、氣管、食管或大血管時(shí)，需術(shù)前復(fù)查頸部增強(qiáng)CT、MRI、氣管鏡、食管鏡、喉鏡、CT血管造影（CTA）、MRI血管造影（MRA）等。做好充分的術(shù)前準(zhǔn)備，如有頸內(nèi)靜脈癌栓且術(shù)中脫落風(fēng)險(xiǎn)較大者需預(yù)置上腔靜脈濾網(wǎng)并予充分抗凝治療?？傮w術(shù)前評(píng)估腫瘤可切除性、手術(shù)策略、擬行手術(shù)方式、手術(shù)安全性、手術(shù)獲益和風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)關(guān)鍵步驟、術(shù)中應(yīng)急方案、術(shù)后并發(fā)癥處理、術(shù)后輔助治療和額外護(hù)理、手術(shù)和康復(fù)費(fèi)用等［41］。
推薦意見15：新輔助治療后的局部進(jìn)展期甲狀腺癌，應(yīng)全面進(jìn)行療效及可切除性評(píng)估，經(jīng)MDT討論及與病人溝通后決定手術(shù)治療方案。
4.2 術(shù)后輔助治療
4.2.1    131I治療及促甲狀腺激素抑制治療 131I治療及促甲狀腺激素（TSH）抑制治療均為DTC術(shù)后綜合治療的主要措施。新輔助治療后的局部進(jìn)展期DTC屬于美國(guó)甲狀腺學(xué)會(huì)（ATA）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)中的高危病人，如行甲狀腺全部切除，則應(yīng)在術(shù)后常規(guī)行131I治療，其治療原則和方法與其他DTC病人相同［28］。同理，根據(jù)病人復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及TSH抑制治療不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，個(gè)體化調(diào)整TSH抑制治療的目標(biāo)［8, 28］。
推薦意見16：推薦接受甲狀腺全切除術(shù)的新輔助治療后DTC病人，參照ATA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分系統(tǒng)中的高危病人進(jìn)行131I治療和TSH抑制治療。
4.2.2    輔助放療對(duì)于手術(shù)后仍有肉眼腫瘤殘留的DTC及MTC病人，術(shù)后輔助放療是增加局部腫瘤控制的重要手段，但對(duì)于R0或R1切除的病人，輔助放療尚無獲益的證據(jù)。
對(duì)于ATC而言，無法通過手術(shù)達(dá)到R0或R1切除的病人，放療可以縮小腫瘤體積、降低局部并發(fā)癥發(fā)生率、增加再次手術(shù)機(jī)會(huì)，有效降地ATC的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，從而提高生存率［42-43］。雖然目前并沒明確數(shù)據(jù)顯示新輔助治療手術(shù)后的病人可從放療中獲益，但鑒于ATC的生物學(xué)行為，建議即使R0或R1切除后，也宜盡早開始輔助放療。
推薦意見17：對(duì)于手術(shù)后仍有肉眼腫瘤殘留的DTC及MTC病人，推薦進(jìn)行輔助放療。（證據(jù)等級(jí)：C；推薦等級(jí)：B）
推薦意見18：對(duì)于新輔助治療后的ATC病人，無論是否完整切除，均推薦進(jìn)行術(shù)后輔助放療，輔助化療價(jià)值目前尚不明確，宜酌情考慮使用。（證據(jù)級(jí)別：B；推薦等級(jí)：A）
4.2.3    靶向及免疫維持治療對(duì)于新輔助治療后接受手術(shù)治療的病人術(shù)后是否需要進(jìn)行靶向或免疫的維持治療，目前尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。在塞普替尼新輔助治療RET突變MTC的病例中，由于病人同時(shí)合并肺、骨及肝轉(zhuǎn)移，在手術(shù)切除局部區(qū)域病灶后繼續(xù)進(jìn)行塞普替尼維持治療［25］。在新輔助治療ATC的病例中，接受靶向維持治療的比例較高，大多數(shù)病人在術(shù)后維持了侖伐替尼或達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼的靶向治療，部分病人同時(shí)維持了PD-1抑制劑治療。但目前維持治療的指征及持續(xù)時(shí)間尚不明確，需要更多臨床研究證實(shí)其生存獲益。
推薦意見19：對(duì)于新輔助治療后接受手術(shù)治療的DTC及MTC，術(shù)后靶向維持治療的獲益尚不明確，需要結(jié)合局部區(qū)域腫瘤殘留、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤標(biāo)記物變化趨勢(shì)、腫瘤異質(zhì)性以及不良反應(yīng)等情況綜合考慮。（證據(jù)級(jí)別：D；推薦等級(jí)：D）
推薦意見20：對(duì)于新輔助治療后接受手術(shù)治療的ATC，術(shù)后可考慮進(jìn)行靶向及免疫維持治療。（證據(jù)級(jí)別：D；推薦等級(jí)：C）
4.3    術(shù)后隨訪手術(shù)是局部進(jìn)展期甲狀腺癌的治療核心和基礎(chǔ)，術(shù)后應(yīng)注意對(duì)病人進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪。有研究報(bào)道，針對(duì)持續(xù)或復(fù)發(fā)局部進(jìn)展期DTC病人，及時(shí)有效地進(jìn)行術(shù)后隨訪可以改善其預(yù)后。隨訪過程中需要?jiǎng)討B(tài)、定期評(píng)估病人頸部局部情況、甲狀腺激素水平、腫瘤相關(guān)標(biāo)記物水平、全身遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)等。在MTC病人中，監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)血清降鈣素和癌胚抗原的動(dòng)態(tài)變化，可作為療效評(píng)估的輔助手段。對(duì)于晚期DTC病人使用靶向藥物治療，血清甲狀腺球蛋白（Tg）及抗甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）的動(dòng)態(tài)變化也可作為輔助評(píng)估療效的參考。同樣，臨床還要關(guān)注DTC去分化后及TgAb升高可能導(dǎo)致Tg的臨床參考價(jià)值降低。
4.4    轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)病人的治療對(duì)于局部再次復(fù)發(fā)的病人需要再次評(píng)估復(fù)發(fā)病灶是否可以切除，可手術(shù)者首選手術(shù)治療，無法切除者可選擇核素治療、粒子植入治療、靶向治療、放療等。靶向藥物的選擇可以參考新輔助治療中靶向藥物的療效，若新輔助治療中達(dá)到PR和CR，則可以再次選用該靶向藥物進(jìn)行治療。
對(duì)于出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人，遠(yuǎn)處大的單個(gè)轉(zhuǎn)移病灶能夠手術(shù)切除者，首選手術(shù)治療。如無法切除，尚可考慮骨水泥、放療、介人、射頻、粒子植入等。對(duì)于出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移灶數(shù)量在1～5個(gè)以內(nèi)的寡轉(zhuǎn)移）、骨轉(zhuǎn)移（有癥狀、承重骨）或腦轉(zhuǎn)移（寡轉(zhuǎn)移）的病人可予行局部放療［44-49］。
推薦意見21：新輔助治療后接受手術(shù)治療病人術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)，若需要應(yīng)用靶向藥物，可以參考新輔助治療中靶向藥物的療效。（證據(jù)級(jí)別：D；推薦等級(jí)：C）
總之，局部進(jìn)展期甲狀腺癌是甲狀腺癌中的治療難點(diǎn)，也是提高我國(guó)甲狀腺癌病人整體生存率的重要研究方向。隨著靶向證據(jù)的不斷積累，新輔助治療尤其是新輔助靶向治療成為局部進(jìn)展期甲狀腺癌治療的新模式，也是目前研究的熱點(diǎn)。由于目前臨床證據(jù)較少，本共識(shí)有一定局限性，對(duì)于新輔助治療指征的把握、分子檢測(cè)指導(dǎo)的藥物個(gè)體化選擇、新輔助治療后的手術(shù)時(shí)機(jī)及范圍的選擇、后續(xù)治療方式及強(qiáng)度，仍有待進(jìn)一步的臨床探索。同時(shí)，值得注意的是，局部進(jìn)展期甲狀腺的新輔助治療應(yīng)由具有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)的甲狀腺癌MDT進(jìn)行，以保障治療的規(guī)范性，減少藥物濫用。希望本共識(shí)能為國(guó)內(nèi)同道提供新輔助治療的參考，并推動(dòng)甲狀腺癌精準(zhǔn)綜合治療的發(fā)展。

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（2023-07-03收稿）

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