冬天來了，生活在寒冷地區(qū)的人們即將迎來新一輪呼吸道病毒感染高發(fā)期。對(duì)于呼吸道病毒感染，除了近年來媒體報(bào)道、肆虐一時(shí)的「著名」病毒感染外，如中東呼吸綜合征（MERS）、嚴(yán)重急性呼吸道綜合征（SARS）、H1N1「豬流感」、H7N9「禽流感」，其實(shí)大多數(shù)人面臨的最常見呼吸道病毒感染威脅，來自流感病毒、副流感病毒（PIV）、呼吸道合胞病毒（RSV）等。
這些病毒感染可引起「感冒樣」癥狀，相關(guān)疾病是導(dǎo)致工作/學(xué)習(xí)時(shí)間剝奪、醫(yī)療經(jīng)濟(jì)花費(fèi)、社會(huì)衛(wèi)生負(fù)擔(dān)及抗菌藥物濫用問題的重要「元兇」。近期，Medscape 醫(yī)學(xué)網(wǎng)站感染病學(xué)專欄，特邀約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院副教授 Shoham 博士等，對(duì)這些最常見的呼吸道病毒感染熱點(diǎn)問題進(jìn)行探討，旨在為臨床醫(yī)生提供相關(guān)最新診治信息?？靵砜匆豢?，這些病毒感染的診治，你了解多少？
成人急性呼吸道感染與抗菌藥物的合理使用
據(jù)估計(jì)，臨床實(shí)踐中約有 25%～50% 的抗菌藥物使用是不恰當(dāng)?shù)摹Ｃ磕觊T診存在超過 1 億次處方為抗菌藥物，其中處方適應(yīng)證為呼吸道疾病者最為常見（41%），而高齡、急診單元與大量使用廣譜抗菌藥物有相關(guān)性。
診斷不明確是促使抗菌藥物過度使用的主要誘因。雖然快速呼吸道病毒檢測(cè)方法的使用提高了診斷的準(zhǔn)確性，但是這并沒能改善抗菌藥物使用不當(dāng)?shù)默F(xiàn)狀。今年年初，美國內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACP）和美國疾病控制與預(yù)防中心（CDC）針對(duì)成人呼吸道感染合理使用抗菌藥物問題，聯(lián)合發(fā)布了臨床指導(dǎo)意見，內(nèi)容主要由以下四點(diǎn)構(gòu)成：
（1）臨床醫(yī)生不應(yīng)對(duì)支氣管炎患者進(jìn)行細(xì)菌檢測(cè)或啟用抗菌藥物治療，除非懷疑存在肺炎。
（2）對(duì)于癥狀體征提示為 A 組鏈球菌感染性咽炎者（如持續(xù)發(fā)熱、頸前淋巴結(jié)炎、咽扁桃體分泌物滲出或其他癥狀組合），臨床醫(yī)生可通過快速抗原檢測(cè)法和/或細(xì)菌培養(yǎng)，對(duì)患者檢測(cè) A 組鏈球菌感染情況。僅當(dāng)患者確診為鏈球菌感染性咽炎時(shí)，可使用抗菌藥物進(jìn)行治療。
（3）對(duì)于急性鼻竇炎患者，僅當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)方可使用抗菌藥物治療：癥狀持續(xù)超過 10 天，出現(xiàn)高熱（＞39℃）的嚴(yán)重癥狀或體征，鼻腔膿性分泌物，面部持續(xù)疼痛至少 3 天，或持續(xù) 5 天的常見病毒感染性疾病在最初改善以后，出現(xiàn)更為嚴(yán)重的癥狀。
（4）臨床醫(yī)生不應(yīng)為普通感冒患者開具抗菌藥物處方。
需要注意的是，不能教條地認(rèn)為呼吸道病毒感染時(shí)一定存在其他致病菌的感染。此外，呼吸道病毒感染還可能與細(xì)菌共感染和二次感染。對(duì)于免疫抑制的患者，病毒感染緩解后，有時(shí)可能隨后出現(xiàn)侵襲性絲狀真菌感染（如曲霉病）。
呼吸道合胞病毒（RSV）感染——不只是「小兒科」疾病
盡管 RSV 感染被公認(rèn)為兒童常見疾病，但要注意的是，該病毒也是成人患病的主要病因之一。在北半球，RSV 流行季一般為 11 月至來年 4 月的冬季期間。RSV 感染健康成人，通常引起輕微的、自限性疾病。
但對(duì)老年人和免疫抑制人群，感染后果可能極為嚴(yán)重。在美國，據(jù)估計(jì)每年 RSV 感染可引起 10000 例＞65 歲的老年患者發(fā)生死亡、約 10% 患者因肺炎和慢性阻塞性肺病而住院治療，住院經(jīng)濟(jì)花費(fèi)超過 10 億美元。特別是對(duì)免疫功能極為低下的患者，RSV 感染是危險(xiǎn)的，如白血病患者和骨髓移植患者等，可導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡。
對(duì)于大多數(shù)患者，支持治療就足夠了；對(duì)于哮喘患者，往往使用皮質(zhì)類固醇類藥物治療，但目前尚缺乏可靠的獲益證據(jù)；對(duì)于年幼兒童和免疫功能極為低下的患者，可使用特殊的抗 RSV 治療，包括抗病毒藥物和免疫治療：
（1）RSV 抗病毒治療
美國 FDA 批準(zhǔn)使用霧化吸入利巴韋林，用于治療嬰幼兒嚴(yán)重感染，還可超說明書用于骨髓移植和肺移植接受者，旨在預(yù)防 RSV 感染從上呼吸道蔓延至下呼吸道以及治療已存在的下呼吸道感染。
霧化吸入利巴韋林用藥要慎重，因?yàn)樵撍幘哂兄禄浴⑿枰厥鈨?chǔ)存使用并且價(jià)格昂貴。其外包裝上標(biāo)注有警示孕婦及其男性配偶禁用的說明，并建議在接受該藥治療后 6 個(gè)月內(nèi)要進(jìn)行避孕。
使用該藥吸入制劑 5 日療程用于預(yù)防進(jìn)展為下呼吸道感染，約需花費(fèi) 150000 美元，而治療下呼吸道感染則需要 10 日療程、雙倍花費(fèi)。對(duì)于免疫高度抑制的患者，臨床醫(yī)生越來越多地使用利巴韋林口服制劑治療其 RSV 感染，該制劑相對(duì)更為安全而經(jīng)濟(jì)。該藥副作用包括溶血性貧血或其他血細(xì)胞減少癥、疲勞、情緒異常和胃腸道不適。
此外，還有一種研究中的口服 RSV 侵入抑制劑，稱為 GS-5806（presatovir）。一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，健康成人在鼻內(nèi)接種 RSV 病毒株后，使用 GS-5806 可顯著降低病毒載量、減少黏液量以及獲得更低的癥狀評(píng)分。
（2）免疫治療
單克隆抗體帕利珠單抗（Synagis?）是美國 FDA 批準(zhǔn)的用于預(yù)防高危兒童發(fā)生 RSV 感染的用藥。在成人骨髓抑制患者中，使用也是安全的，但尚未證實(shí)對(duì)預(yù)防進(jìn)展為下呼吸道感染或改善總體生存率有效。
Motavizumab 是第二代抗 RSV 抗體，可顯著減少呼吸道可侵入 RSV 的病毒量，且對(duì)于預(yù)防嬰兒 RSV 感染具有不錯(cuò)的效果。但該藥尚未得到美國 FDA 批準(zhǔn)。
RI-002 是一種靜脈用免疫球蛋白制劑，含有高滴度的抗 RSV 中性抗體。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，該藥可加速病毒清除，并減輕對(duì)肺組織和呼吸道的損傷。對(duì)于免疫缺陷的成人和患兒，該藥可提高體內(nèi)抗 RSV 中性抗體滴度高達(dá) 6.8 倍，且在實(shí)驗(yàn)當(dāng)年未出現(xiàn)嚴(yán)重細(xì)菌感染。對(duì)于副流感病毒、流感病毒、冠狀病毒和偏肺病毒，RI-002 還可誘導(dǎo)比標(biāo)準(zhǔn)靜脈用免疫球蛋白更高的抗體滴度。
副流感病毒（PIV）——免疫抑制患者常見而棘手的問題
PIV 感染導(dǎo)致的疾病可輕可重。病毒亞型 1 型和 2 型可感染上呼吸道，并導(dǎo)致假膜性喉炎。對(duì)于兒童和免疫抑制患者，PIV3 型可致下呼吸道受累。對(duì)于血液系統(tǒng)腫瘤患者或骨髓移植患者，PIV 是繼 RSV 后第二常見的導(dǎo)致肺炎的病毒，具有較高的死亡率。
支持治療是基礎(chǔ)，目前沒有市售可用的藥物對(duì) PIV 有效。利巴韋林聯(lián)合及不聯(lián)合靜脈免疫球蛋白一般無效。
DAS181（Fludase?）是一種新型唾液酸酶融合蛋白抑制劑，吸入治療 5～10 天可有效抵抗 PIV 感染。該藥通過移除呼吸道上皮細(xì)胞的含唾液酸受體，還可預(yù)防流感病毒與細(xì)胞結(jié)合，這也是該藥意向用途之一。幾項(xiàng)小型臨床試驗(yàn)報(bào)道，該藥一般耐受良好，但可能引起一過性堿性磷酸酶水平升高。
孕婦遭遇季節(jié)性流感
孕婦及時(shí)接受流感治療是非常重要的，因?yàn)樵撊巳焊走M(jìn)展為重癥疾病，且有早產(chǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)。妊娠期遭遇流感，還會(huì)增加住院或 ICU 治療、急性腎衰竭和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。這可能是由于該時(shí)期免疫和生理異常狀態(tài)的緣故，包括 T 細(xì)胞免疫減弱、肺容量降低以及耗氧量升高有關(guān)。當(dāng)出現(xiàn)合并疾病時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)則進(jìn)一步提高，如哮喘、糖尿病或肥胖。
治療流感應(yīng)盡早開始，理想情況是在出現(xiàn)癥狀后 48 小時(shí)內(nèi)就開始治療。然而，即使癥狀遲發(fā)，孕婦和其他高危個(gè)體也應(yīng)及時(shí)接受治療。
流感病毒感染特殊抗病毒藥物
神經(jīng)氨酸酶抑制劑如奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋使用最為廣泛，用于治療甲型和乙型流感。
對(duì)于孕婦患者，奧司他韋（Tamiflu?）用藥最有經(jīng)驗(yàn)和把握。在每年流行病毒株未出現(xiàn)廣泛耐藥的前提下，該藥是治療首選用藥?？诜o藥，平均療程為 5 天，而對(duì)于重癥患者和免疫抑制患者，療程一般更長。該藥用作減量預(yù)防用藥時(shí)，療程長達(dá) 12 周也能較好耐受。
神經(jīng)氨酸酶抑制劑如奧司他韋，可緩解病情、更早恢復(fù)日?；顒?dòng)并縮短發(fā)熱持續(xù)時(shí)間。此外，使用奧司他韋可減少流感相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，包括下呼吸道感染、抗菌藥物的使用及住院接受治療。
奧司他韋用作預(yù)防用藥時(shí)（每日一次，每次 75 mg），可降低流感發(fā)生率達(dá) 92%，減少病毒傳播，并減少流感并發(fā)癥的發(fā)生（支氣管炎、鼻竇炎和肺炎），同時(shí)又不會(huì)妨礙保護(hù)性抗體的產(chǎn)生或誘發(fā)耐藥。最常見不良反應(yīng)是惡心、嘔吐和腹瀉。
扎那米韋（Relenza?）是通過吸入器吸入的粉狀制劑。不建議慢性肺病或?qū)θ樘牵ǚ蹌┏煞郑┻^敏者使用。最常見的副作用是惡心和腹瀉。
帕拉米韋（Rapivab?）是最近批準(zhǔn)使用的一種神經(jīng)氨酸酶抑制劑。該藥比奧司他韋具有更高的神經(jīng)氨酸酶結(jié)合力，按 1:5 肌內(nèi)注射或靜脈給藥，對(duì)于腎功能不全者要適當(dāng)調(diào)節(jié)劑量。與其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑相似，該藥的主要副作用是腹瀉，而嚴(yán)重皮膚反應(yīng)和過敏反應(yīng)也少有報(bào)道。
法匹拉韋（Avigan?）也稱為 T-705，是一種廣譜抗病毒藥物，具有抗多種病原體的活性，包括埃博拉病毒、西尼羅河病毒、諾如病毒、RSV、鼻病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、黃熱病毒和流感病毒。該藥可選擇性抑制流感病毒 RNA 聚合酶，而不會(huì)對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用。動(dòng)物模型中，該藥可減少死亡、降低病毒載量并緩解癥狀，即使有時(shí)在感染后 5～7 天才開始治療也有效?？捎糜趯?duì)當(dāng)前抗病毒治療耐藥病毒株感染的治療，具有與奧司他韋和帕拉米韋的協(xié)同效應(yīng)。
今年秋季，一種甲型和乙型流感新型抑制劑 S-033447/S-033188，已計(jì)劃于美國感染性疾病年會(huì)上發(fā)布。該藥可抑制 mRNA 合成的啟動(dòng)，從而抑制病毒進(jìn)入細(xì)胞后進(jìn)行增殖的第一步。該藥生產(chǎn)商期待該藥能進(jìn)行單藥治療，并且比神經(jīng)氨酸酶抑制劑更有效。
金剛烷胺和金剛乙胺是第一類用于抗流感病毒的金剛烷衍生物。這些藥物僅對(duì)甲型流感有效；由于乙型流感病毒缺乏 M2 蛋白，從而沒有該藥起效的靶點(diǎn)。由于這類藥物耐藥閾值低，致使目前已不再是主流用藥。
孕婦患者還可使用包括對(duì)乙酰氨基酚等藥物緩解癥狀。非孕患者且無其他禁忌證時(shí)，可使用阿司匹林或布洛芬緩解發(fā)熱和疼痛。
醫(yī)生應(yīng)當(dāng)警惕患者流感病程后繼發(fā)的細(xì)菌感染性肺炎的可能。如果患者表現(xiàn)有流感好轉(zhuǎn)后病情加重或看似復(fù)發(fā)的征象，應(yīng)對(duì)其檢查評(píng)估鏈球菌或金黃色葡萄球菌感染性肺炎。
結(jié)語
普通的呼吸道病毒感染如 RSV、PIV 和流感病毒，所引發(fā)的疾病譜包括從「普通感冒」到更為嚴(yán)重的下呼吸道疾病。臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)重視這些常見的呼吸道病毒感染。目前，診斷技術(shù)的革新為臨床識(shí)別這些病毒感染患者提供了便利，多種抗病毒藥物也在研發(fā)中，有望幫助我們一起應(yīng)對(duì)呼吸道病毒感染帶來的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。
聯(lián)系客服
