婦女年齡和卵巢儲備與反應的關(guān)系
作者：劉珊，師娟子
單位：西北婦女兒童醫(yī)院輔助生殖中心
選自：生殖醫(yī)學雜志，第25卷，第10期（2016年10月刊）
女性生殖年齡的衰老是歷經(jīng)青春期、生育期、絕經(jīng)過渡期和絕經(jīng)期一系列變化，生育能力自然減退的過程。正常生理情況下，女性的生育能力從青春期月經(jīng)初潮開始，18～20歲趨于完全，30歲以后卵巢重量和體積開始下降，50歲后卵巢的體積下降至（1.45±0.91）cm3，重量減輕至3～5g，且原始卵泡數(shù)量會隨著卵巢的縮小呈指數(shù)形式衰減。
卵巢儲備是指卵巢的皮質(zhì)區(qū)卵泡的生長發(fā)育，進而形成可受精卵母細胞的能力，表現(xiàn)為卵巢中卵泡數(shù)量及其卵母細胞質(zhì)量。卵巢儲備功能可反映女性生育能力，卵巢儲備降低是指卵巢產(chǎn)生卵母細胞數(shù)量和質(zhì)量下降所致的生育能力下降。
卵巢反應性是指促排卵過程中卵巢對藥物的反應性。體外受精-胚胎移植（IVF-ET）治療前,對卵巢反應性進行預測非常重要，有利于超排卵方案選擇及用藥的個體化，而對卵巢反應性的預測有賴于正確地評估患者的卵巢儲備。
影響卵巢儲備功能的因素包括：年齡、遺傳因素、自身免疫因素、放化療及卵巢手術(shù)史、初潮的年齡、不良生活習慣（如吸煙）及環(huán)境因素等。在輔助生殖技術(shù)治療前均應考慮上述影響卵巢儲備功能的因素。本文重點討論年齡對卵巢儲備的影響。
年齡是影響女性生育能力的重要因素。在進行IVF-ET治療時，女性年齡影響卵巢儲備功能主要表現(xiàn)為：卵巢對促排卵藥物的反應性降低，卵母細胞質(zhì)量下降，胚胎著床率低，流產(chǎn)率增加，分娩率下降。2010年美國疾病預防控制中心（CDC）的數(shù)據(jù)表明：在147260個非供卵新鮮IVF周期中，女方年齡≤34歲者妊娠率相對穩(wěn)定，35歲后呈線性下降趨勢，至44歲降至零。
2013年一項META分析顯示，接受ART治療的女性中，年齡每增加1歲，妊娠率降低6%。該文還指出相對于抗苗勒管激素（AMH）和竇卵泡計數(shù)（AFC），年齡是最佳的預測IVF妊娠結(jié)局的指標。2015年Gizzo等報道，對于年齡＞35歲的患者，月經(jīng)周期縮短可作為卵巢儲備功能降低的標志；而對于年齡≤35歲的患者，月經(jīng)周期延長則預示有卵巢高反應的風險。
臨床實踐中，患者的年齡非?？陀^且容易獲取，并認為是預測卵巢反應性的一個非常重要的指標。然而，卵巢儲備和實際年齡并不完全相符,臨床實踐中常常發(fā)現(xiàn)，處于同一年齡階段的不同婦女，其生育能力也不盡相同。卵巢儲備主要以性激素和功能性標志物來評估。因此，年齡應結(jié)合卵巢儲備功能檢測指標來預測卵巢的反應性。
目前，臨床上常用的卵巢儲備功能評估指標有：
（1）血清性激素及細胞因子的測定：基礎(chǔ)卵泡刺激素（bFSH）、bFSH/黃體生成激素（bLH）、雌二醇（E2）、抗苗勒管激素（AMH）、抑制素B（inhibinB, INHB）；
（2）卵巢刺激試驗：外源性FSH刺激試驗(FCT)、氯米芬刺激試驗(CCCT)及促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH-a）刺激試驗(GAST)等各項動力學檢查。
（3）卵巢超聲檢查：基礎(chǔ)竇狀卵泡數(shù)（AFC）、卵巢平均直徑、卵巢體積和卵巢間質(zhì)血流。但是，單獨測量任何一項，都缺乏較好的敏感性和特異度。
行IVF治療時，超排卵所用的促性腺激素（Gn）用量較難掌握,尤其是起始劑量,若用藥劑量過小,則卵巢反應不良；若用藥劑量過大，容易導致卵巢過度刺激癥。此時，卵巢儲備評估顯得尤為重要。評估卵巢儲備的上述常用指標中，AFC、bFSH、AMH比較簡單、實用，是臨床上預測卵巢儲備最常用的指標。
臨床工作中，常會遇到同一患者在同一時期檢測的幾種卵巢儲備功能指標的指向不一致的情況。而年齡是影響卵巢儲備功能的首要因素，所以本文將分別結(jié)合幾個常用的卵巢評估指標來討論如何預測年輕和高齡患者的卵巢反應性，以期指導臨床。
一、bFSH
bFSH值指月經(jīng)周期第2～3天的血清FSH水平。FSH升高是由于垂體對卵巢反映不良的適應性反應（代償性升高），在一定程度上可反映卵巢儲備功能。bFSH水平升高預示著卵巢儲備功能下降。由于bFSH存在周期性波動，不同中心參考范圍不同，目前尚無統(tǒng)一的標準，多數(shù)以基礎(chǔ)FSH水平＞12U/L作為卵巢儲備功能下降的指標。
bFSH水平會隨年齡的增大而上升，但是bFSH的升高只能表明卵泡數(shù)量的減少，不能說明卵母細胞質(zhì)量的降低。因此，應結(jié)合年齡來預測卵巢反應性及妊娠結(jié)局。
1.bFSH水平升高時:年輕與高齡女性卵巢反應性及妊娠結(jié)局：Ｒoberts等分析了180例至少有一次bFSH≥20U/L的婦女的新鮮周期臨床妊娠率（CPR），<35歲患者獲卵數(shù)（8.4±5.63）個，cpr為33.3%；35～40歲患者獲卵數(shù)（7.0±5.4）個，cpr為35.7%，＞40歲患者獲卵數(shù)（5.2±4.5）個，種植率和妊娠率均顯著降低，臨床妊娠率僅為9.6%，且周期取消率高。scott等報道bfsh≥15u>
2.bFSH水平正常時：年輕與高齡女性卵巢反應性及妊娠結(jié)局：Ｒoberts等分析了1748例bFSH<20u [bfsh=""><>
3.低齡高FSH患者與高齡低FSH患者的卵巢反應性和妊娠結(jié)局比較：2011年滕依麗等回顧性分析了402例接受IVF-ET治療的患者的新鮮周期妊娠結(jié)局。得出結(jié)論:低齡高FSH患者（<38歲且bfsh≥12u><12u>
據(jù)此可以得出結(jié)論，不同bFSH水平的患者，年齡對其促排卵結(jié)局和妊娠結(jié)局都有顯著性的影響。而且，近年來關(guān)于bFSH與卵巢反應和IVF治療結(jié)局相關(guān)性的研究報道并不一致,特別是bFSH對年輕女性卵巢反應性及IVF妊娠結(jié)局的預測效果令人懷疑。所以，bFSH水平必須結(jié)合年齡才能夠更準確地預測卵巢反應性和妊娠結(jié)局。在臨床工作中需注意，不能輕易地將bFSH輕度升高的年輕婦女排除在輔助生殖治療的范圍之外。
二、竇卵泡數(shù)（AFC）
AFC是指陰道B超顯示的卵巢內(nèi)可見的直徑2～9mm的卵泡。卵巢儲備是指卵巢內(nèi)所存留的卵泡數(shù)量和質(zhì)量，取決于處于靜止期的始基卵泡數(shù)量，但無法測量；而竇卵泡是成熟卵泡的前體,竇卵泡數(shù)能較好地反映卵泡池中剩余的始基卵泡數(shù),當刺激足夠量時,大量AFC會發(fā)育成熟，故AFC可反映卵巢儲備功能。
2011年Holte等分析了2092名女性的4308個IVF周期，發(fā)現(xiàn)活產(chǎn)率隨AFC的增加而增加，但該研究未做年齡和獲卵數(shù)的校正。在我國的研究中詳細分析了年輕和高齡女性不同竇卵泡數(shù)的卵巢反應性和妊娠結(jié)局。以下將對國內(nèi)文章中AFC的分級進行討論。
1.AFC=1～4個時，年輕與高齡女性卵巢反應性及妊娠結(jié)局：2013年孟昱時等對128例接受IVF-ET治療且AFC<><>
2011年陳士嶺等對AFC<><>
2.AFC=5～7個時，年輕與高齡女性卵巢反應性及妊娠結(jié)局：陳士嶺等對AFC=5～7個的患者共389個IVF-ET治療周期進行了回顧性隊列研究，結(jié)論為：年齡<>
3.AFC=8～10個時，年輕與高齡女性卵巢反應性及妊娠結(jié)局：陳士嶺等[18]對AFC=8～10個的患者共733個IVF-ET治療周期進行了回顧性隊列研究，得出結(jié)論：年齡<>
據(jù)此可以得出結(jié)論，不同AFC水平的患者，年齡對其促排卵結(jié)局和妊娠結(jié)局都有顯著性的影響。在AFC較少的患者中，年齡對其獲卵數(shù)有顯著性的影響，年輕患者獲卵數(shù)明顯多于高齡患者。在AFC較多的患者，年齡對于Gn啟動量及Gn總用量有顯著性的影響，年輕患者的Gn啟動量和Gn總用量明顯低于高齡患者。
三、抗苗勒氏管激素（AMH）
AMH為二聚體糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長因子-β家族的成員，由卵巢的初級卵泡、竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細胞分泌。妊娠36周的女性胎兒至絕經(jīng)期女性均可產(chǎn)生AMH。AMH開始出現(xiàn)于初級卵泡，但表達高峰在竇前卵泡和小竇卵泡(2～5mm）。隨竇卵泡體積增大，AMH的表達開始下降，在卵泡發(fā)育至最后階段時AMH表達喪失，閉鎖卵泡不表達AMH。
AMH在整個月經(jīng)周期內(nèi)無顯著波動,維持較穩(wěn)定的表達，且不受外源性性激素的影響。2016年Cui等對6763名0歲～64歲的中國女性的AMH值進行了分析，得出結(jié)論：女性的AMH水平，從出生到青春期逐漸升高，18歲達峰值，生育期AMH開始下降，50歲以上的女性AMH值維持在零值附近的低水平，且與體重指數(shù)無相關(guān)性。
Gnoth等的研究報告顯示，若AMH值≤1.26ng/ml，則預示卵巢低反應（獲卵數(shù)≤4個），敏感度97%；若高于此閾值，則預示超排卵治療的正常反應率為98%。目前，臨床常用的評價AMH的標準為：AMH＜1ng/ml預示低反應；AMH值1～4ng/ml預示正常反應；AMH＞4ng/ml則預示高反應。
1.AMH低水平時，年輕與高齡女性卵巢反應性及妊娠結(jié)局：2016年Revelli等對AMH<0.5ng>
＜35歲組的成熟卵母細胞數(shù)為（4.0±3.1）個，每取卵周期臨床妊娠率為31%；35～39歲組的成熟卵母細胞數(shù)為（2.9±2.1）個，每取卵周期臨床妊娠率為23.2%；40～43歲組的成熟卵母細胞數(shù)為（2.9±2.4）個，每取卵周期臨床妊娠率為10.2%；其中，＜35歲組的成熟卵母細胞數(shù)與其他兩組相比有顯著性差異；40～43歲組的臨床妊娠率與其他兩組相比有顯著性差異。三組之間的AMH、BMI、AFC、bFSH水平均無顯著性差異。
2.不同AMH水平的高齡女性的妊娠結(jié)局：2014年Sahmay等分析了240例高齡女性的AMH和妊娠結(jié)局，結(jié)論為：AMH＜1.91ng/ml且年齡35～38歲組的妊娠率為6.9%；AMH＜1.91ng/ml且年齡≥38歲組的妊娠率為5.3%，兩組間無統(tǒng)計學差異。AMH≥1.91ng/ml且年齡35～38歲組的妊娠率為33.3%；AMH≥1.91ng/ml且年齡≥38歲組的妊娠率為27.8%，兩組間無統(tǒng)計學差異。說明無論在AMH水平高還是低的女性中，隨著年齡的增高，妊娠率都會降低。
據(jù)此可以得出結(jié)論，相同AMH水平的患者，年齡對其促排卵結(jié)局和妊娠結(jié)局都有顯著性的影響。
綜上所述，任何一個卵巢儲備功能的評估指標都不能獨立地預測卵巢反應性。年齡是最重要的影響卵巢儲備功能的因素，也是卵巢反應性的獨立預測因子之一。在同一個年齡組，卵巢的儲備能力及反應性亦不同，可根據(jù)AFC,AMH, bFSH 等參數(shù)預測，指導臨床促排卵治療。
另外，在臨床工作中還需注意，不能輕易地將bFSH輕度升高的年輕婦女排除在輔助生殖治療的范圍之外，必須將各卵巢儲備功能的評估指標與年齡相結(jié)合，同時綜合考慮影響卵巢儲備功能的其他因素，才可準確地預測卵巢反應性，制定出不同的個體化促排卵治療方案，以期進一步地提高臨床妊娠率。
參考文獻
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