再生障礙性貧血（AA）是東亞、東南亞國家高發(fā)血液病，亞洲國家人群的發(fā)病率是西方國家的2～3倍。我國AA整體年發(fā)病率為0.74/10萬，其中非重型AA（NSAA）發(fā)病率4倍于重型AA（SAA），我國有較大的NSAA患者群體。NSAA起病慢、初始病情輕，因此NSAA患者診斷及治療多在門診進(jìn)行。若NSAA診斷治療不規(guī)范，一半以上患者會疾病進(jìn)展為輸血依賴型NSAA或SAA。 因此，門診初始規(guī)范診斷及治療對于提高NSAA療效、改善預(yù)后有重要意義。真實(shí)世界中門診治療NSAA患者的現(xiàn)狀，目前尚無系統(tǒng)報道。本研究中我們收集176例門診初診NSAA患者的臨床資料，分析真實(shí)世界中門診診療的NSAA患者臨床診斷流程、治療模式及療效評價，為規(guī)范門診診治NSAA提供科學(xué)指導(dǎo)。 病例與方法
病例資料：
收集2018年1月至2019年12月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院門診診治的176例AA患者臨床資料。診斷標(biāo)準(zhǔn)參考AA診斷與治療中國專家共識（2017年版）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重型或極重型AA；②合并其他系統(tǒng)或臟器功能異常需長期住院治療的患者；③病歷資料不完整的患者。
療效評價標(biāo)準(zhǔn)：
參考既往文獻(xiàn)，將療效分為完全緩解（CR）、良好部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、無緩解（NR）和復(fù)發(fā)。CR標(biāo)準(zhǔn)：HGB達(dá)到同年齡段正常值、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（ANC）>1.5×109/L、并且PLT>100×109/L；VGPR標(biāo)準(zhǔn)：HGB>100g/L、ANC>1.0×109/L且PLT>80×109/L。PR標(biāo)準(zhǔn)：輸血依賴者治療后脫離輸血依賴，或≥1系血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常或增加1倍以上，或基線HGB小于60g/L者增幅超過30g/L，或基線ANC<0.5×109/L者增幅超過0.5×109/L，或基線PLT<20×109/L者增幅超過20×109/L。CR、VGPR和PR為總有效（OR），CR和VGPR為高質(zhì)量血液學(xué)緩解；NR指不符合上述緩解標(biāo)準(zhǔn)；復(fù)發(fā)：獲得緩解且療效維持時間至少3個月，患者再次出現(xiàn)任何一系細(xì)胞下降至基線或最高值的一半且低于正常值低限，或再次出現(xiàn)血制品輸注依賴。上述血常規(guī)檢測要求連續(xù)2次間隔>4周，且檢測前1周未加用G-CSF。
治療方案：
①單用環(huán)孢素A（CsA）：CsA3～5mg·kg-1·d-1；
②單用雄激素：達(dá)那唑400～600mg/d，或司坦唑醇4～10mg/d或十一酸睪酮120～160mg/d；
③CsA聯(lián)合雄激素：CsA3～5kg-1·d-1聯(lián)合達(dá)那唑400～600mg/d或司坦唑醇4～10mg/d或十一酸睪酮120～160mg/d；
④CsA、左旋咪唑聯(lián)合雄激素：CsA3～5mg/kg每日1次與左旋咪唑50mg每日3次隔日交替，聯(lián)合達(dá)那唑400～600mg/d或司坦唑醇4～10mg/d或十一酸睪酮120～160mg/d；
⑤中藥：口服中藥制劑或中成藥物。
隨訪：
門診掛號就診視為1次復(fù)診，將176組患者根據(jù)復(fù)診頻次分為復(fù)診規(guī)律組（每年≥4次）和復(fù)診欠規(guī)律組（每年<4次）。末次隨訪時間為2020年5月31日，中位隨訪33.5（6～60）個月。
統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：
應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料用中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（%）表示。正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)兩組間比較采用t檢驗(yàn)，不服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法進(jìn)行組間比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
結(jié) 果
一般資料：
見表1。176例NSAA患者中，男82例，女94例，男女比0.87∶1，初診中位年齡31（4～75）歲，出現(xiàn)癥狀至初診的中位時間7（5～120）個月。復(fù)診規(guī)律組130例，男女比0.97∶1，診斷時的中位年齡31（5～75）歲，出現(xiàn)癥狀至初診的中位時間7（5～24）個月。復(fù)診欠規(guī)律組46例，男女比0.70∶1，診斷時中位年齡31.5（4～71）歲，出現(xiàn)癥狀至初診的中位時間12（5～120）個月。
齒齦出血、紫癜、鼻衄等出血癥狀以及乏力、頭暈、耳鳴等貧血癥狀是患者就診的主要原因，92例（52.3%）患者就診時已有程度不一的出血表現(xiàn)，91例（51.7%）患者有明顯貧血癥狀，26例（14.8%）患者就診前有紅細(xì)胞或血小板輸注史，僅12例（6.8%）患者就診時合并感染。10例（5.7%）患者因體檢或偶然發(fā)現(xiàn)血象異常就診。
所有患者就診時均有PLT減低，142例（72.4%）合并HGB減低，97例（55.1%）合并ANC減低。
AA診斷流程：
首次就診患者中168例（95.5%）完成髂骨骨髓穿刺（骨穿），但僅有22例（17.1%）有多部位骨穿（胸骨分類）；143例（85.1%）患者完善了骨髓活檢，增生極度低下、減低、活躍者分別為69例（48.3%）、47例（32.8%）和37例（25.9%）。行骨穿檢查的患者中，150例（89.3%）行CD41免疫組織化學(xué)染色評估巨核細(xì)胞數(shù)量，正常巨核細(xì)胞中位數(shù)為5（0～99）個；骨髓免疫分型及染色體核型分析完成率較低，僅有100例（59.5%）患者有骨髓免疫分型檢查，99例（58.9%）患者有染色體核型分析；骨髓造血祖細(xì)胞培養(yǎng)檢查完成率最低，只有45例（26.8%）。PNH克隆篩查者有86例（48.5%）。52例（29.5%）患者檢測了紅細(xì)胞生成素（EPO）水平，其中50例（96.2%）出現(xiàn)EPO升高。全部患者門診真實(shí)世界主要診斷流程完成率見圖1。
治療模式：
176例NSAA患者中，CsA、左旋咪唑聯(lián)合雄激素為最常見治療方案，復(fù)診規(guī)律組與欠規(guī)律組分別為56例（43.0%）、21例（45.7%）。45例（25.6%）患者接受CsA聯(lián)合雄激素治療方案，復(fù)診規(guī)律組與欠規(guī)律組分別為35例（26.9%）、10例（21.7%）；而單用CsA、單用雄激素的患者分別有24例（13.6%）、16例（9.1%），其中復(fù)診規(guī)律組內(nèi)單用CsA及單用雄激素的患者分別為21例（16.2%）、10例（7.7%），復(fù)診欠規(guī)律組內(nèi)單用CsA及單用雄激素的患者分別為3例（6.5%）、6例（13.1%）；8例（4.5%）患者選擇中藥治療，兩組各4例，分別占3.1%、8.7%。6例（3.4%）患者在診斷后1年內(nèi)未接受治療，復(fù)診規(guī)律組4例，欠規(guī)律組2例，分別占3.1%、4.3%（圖2）。
療效分析：
見表2。143例患者可評價6個月治療療效，97例患者達(dá)到OR（67.8%），其中達(dá)PR、VGPR、CR者分別為69例（48.2%）、11例（7.7%）、17例（11.9%）。復(fù)診規(guī)律組6個月達(dá)到OR者86例，復(fù)診欠規(guī)律組僅20例，前者6個月OR率更高（72.9%對44.0%，P＝0.005）。
132例患者可評價12個月治療療效，113例患者達(dá)到OR（85.6%），其中達(dá)PR、VGPR、CR的患者分別為65例（49.2%）、17例（12.9%）、31例（23.5%）。復(fù)診規(guī)律組12個月VGPR及CR率分別為13.0%（14例）、27.8%（30例）；而復(fù)診欠規(guī)律組12個月VGPR及CR率分別為12.5%（3例）、4.2%（1例）。相比之下，復(fù)診規(guī)律組12月達(dá)到高質(zhì)量緩解率（CR+VGPR）的比例更高（40.8%對16.7%，P＝0.027）。
88例患者可評價24個月治療療效，79例患者達(dá)到OR（89.8%），其中達(dá)PR、VGPR、CR者分別為33例（37.5%）、20例（22.7%）和26例（29.5%）。復(fù)診規(guī)律組24個月內(nèi)達(dá)OR者68例（93.2%），而復(fù)診欠規(guī)律組僅為11例（73.7%）。達(dá)到緩解的79例患者中，7例（8.9%）復(fù)發(fā)，復(fù)診欠規(guī)律組復(fù)發(fā)率明顯高于復(fù)診規(guī)律組（36.4%對4.4%，P＝0.001）。
討 論
AA是最經(jīng)典的骨髓衰竭癥，可發(fā)生于各年齡組，一般認(rèn)為該疾病有10～25歲及60歲以上兩個發(fā)病高峰，男女發(fā)病率差異并無統(tǒng)計(jì)意義。本研究人群中，診斷AA時患者的中位年齡為31歲，可能與門診治療的患者身體狀態(tài)更好、合并癥更少有關(guān)。出現(xiàn)癥狀至首次就診的中位時間為7個月，出血及貧血癥狀是患者就診的主要原因，而血小板減低程度比貧血、粒細(xì)胞減低更嚴(yán)重，與AA患者造血組織增生減低、巨核細(xì)胞減少或缺如的骨髓改變一致。約30%的患者初次骨穿時骨髓增生活躍，但隨著疾病進(jìn)展，仍會出現(xiàn)骨髓增生減低、全血細(xì)胞減少加重，因此多部位以及多次骨穿在AA診斷中非常重要，但是我們真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)不足20%的患者完善了多部位骨穿。
AA分為先天性和獲得性兩種，前者罕見，包括范可尼貧血、先天性純紅細(xì)胞再生障礙、先天性角化不良等，絕大部分AA屬于獲得性，根據(jù)有無繼發(fā)因素，分為原發(fā)獲得性與繼發(fā)性AA。因此，對于初診患者，先天性AA以及繼發(fā)因素的篩查不可或缺，彗星試驗(yàn)和絲裂霉素試驗(yàn)是重要篩查手段。通過對門診AA患者診斷資料分析發(fā)現(xiàn)，90%以上患者完善了骨穿，80%以上患者行骨髓活檢，但骨髓細(xì)胞流式免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查完成率均不足60%，PNH克隆篩查的患者不足50%。提示我國目前對于AA的診斷篩查仍不夠規(guī)范，需在骨穿基礎(chǔ)上完善PNH克隆、細(xì)胞遺傳學(xué)以及免疫分型檢查，并充分篩查繼發(fā)因素，做好鑒別診斷。根據(jù)診療指南推薦，一些重要的鑒別診斷檢查包括風(fēng)濕免疫抗體、甲狀腺功能、乙肝病毒及微小病毒B19、T細(xì)胞免疫功能檢測（T淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子、大顆粒淋巴細(xì)胞白血病）、骨髓活檢、PNH克隆鑒定、細(xì)胞遺傳學(xué)（熒光原位雜交檢測7號、8號及20號染色體異常）、血清鐵蛋白、葉酸和維生素B12水平等也非常重要。
造血干細(xì)胞移植、免疫抑制劑及促造血藥物是治療AA的主要方案。Zhu等總結(jié)發(fā)現(xiàn)當(dāng)前我國針對AA的初始治療以CsA單藥或聯(lián)合雄激素為主，90%以上的患者病程中接受成分血輸注或抗感染等支持治療，只有約20%的SAA/輸血依賴NSAA患者按照指南推薦接受了抗胸腺免疫球蛋白聯(lián)合CsA治療。鑒于大多數(shù)門診治療的患者為NSAA，本研究中CsA聯(lián)合雄激素及左旋咪唑?yàn)樽畛Ｓ梅桨?，僅20%患者選擇CsA或雄激素單藥。但仍有10%患者未及時接受治療或僅選擇中藥治療，提示對AA患者治療規(guī)范的宣教有待加強(qiáng)，臨床醫(yī)師在門診確診AA后需及時明確疾病類型及嚴(yán)重程度，建議患者盡早開始免疫抑制治療或促造血治療。
AA是一種慢性血液系統(tǒng)疾病，現(xiàn)有治療方案可使50%以上的初治患者達(dá)到緩解。但藥物減量或停用過程易復(fù)發(fā)，藥物減量過快會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險，一般建議逐漸緩慢減量，療效達(dá)平臺期后持續(xù)服藥至少6～12個月。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)每年復(fù)診次數(shù)≥4次的患者6個月有效率更高、12個月高質(zhì)量緩解率更好，而且24個月復(fù)發(fā)率低，提示定期復(fù)查、遵醫(yī)囑調(diào)整治療患者臨床獲益更大。因此，我們推薦AA患者應(yīng)當(dāng)定期規(guī)律復(fù)診，建議門診治療的患者在用藥3個月、6個月、9個月、1年作為隨訪觀察點(diǎn)，待療效達(dá)到平臺期后逐漸延長復(fù)診間隔。
通過本研究，我們應(yīng)當(dāng)充分認(rèn)識到真實(shí)世界中AA門診診斷及治療的不足，規(guī)范診療過程急需加強(qiáng)，使中國NSAA患者的門診管理更加標(biāo)準(zhǔn)化，進(jìn)一步改善患者預(yù)后。本研究也存在一些局限性。首先，本研究為單中心、回顧性分析，可能存在選擇性偏倚，但我們選擇研究期間的連續(xù)病例，盡可能減少選擇偏倚。其次，本研究樣本量偏小，需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長隨訪時間，使研究結(jié)果更能反映真實(shí)世界的診療、長期預(yù)后以及生存。
文章來源：張樂樂, 于瀟, 方力維,等. 176例再生障礙性貧血患者門診治療真實(shí)世界研究[J]. 中華血液學(xué)雜志, 2021, 42(01):58-62.
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