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肝臟是人體非常重要的器官，也是人體內(nèi)最大的腺體，具有分泌、排泄、合成、生物轉(zhuǎn)化及免疫等多種功能。

肝臟常常因?yàn)榧膊《鴮?dǎo)致肝功能變化，這會(huì)影響藥物的體內(nèi)過(guò)程，同時(shí)藥物由于自身或其代謝的的作用而造成肝臟的進(jìn)一步損害(即藥物對(duì)肝臟的毒性)，進(jìn)而影響臨床用藥的安全性與有效性。

對(duì)于肝功能不全患者，藥品說(shuō)明書(shū)或書(shū)上所提供的藥物信息有限，那么，肝功能不全患者究竟該如何選擇藥物呢？

肝功能分級(jí)

美國(guó)和歐盟食品藥品管理局發(fā)布了肝功能不全患者的藥動(dòng)學(xué)研究指南，均推薦使用肝功能分級(jí)(Chid.- Turcotte-pugh，CTP)評(píng)分評(píng)價(jià)肝功能。

CTP評(píng)分5-6分：輕度肝功能不全；7-9分：中度肝功能不全；10-15分：重度肝功能不全。

肝功能不全時(shí)患者用藥原則

• 明確診斷，合理用藥。

• 避免或減少使用對(duì)肝臟毒性大的藥物。

• 注意藥物相互作用，特別應(yīng)避免與肝毒性的藥物合用。

• 肝功能不全而腎功能正常的患者可選用對(duì)肝毒性小、并且從腎臟排泄的藥物。

• 初始劑量宜小，必要時(shí)進(jìn)行TDM，做到給藥方案?jìng)€(gè)體化。

• 定期監(jiān)測(cè)肝功能，及時(shí)調(diào)整治療方案。

• 根據(jù)情況給予相應(yīng)的保肝藥，如解毒類藥物、促肝細(xì)胞再生類藥物、利膽類藥物、促進(jìn)能量代謝類藥物等。

臨床用藥需考慮的問(wèn)題

• 藥物是否主要經(jīng)肝臟消除：肝臟有疾病情況下，肝功能減退，使主要經(jīng)肝臟消除的藥物易于在體內(nèi)蓄積，毒性作用或成不良反應(yīng)也隨之增加。所以，當(dāng)功能明顯異常時(shí)，主要經(jīng)肝臟消除的藥物不宜使用。

• 藥物是否經(jīng)肝、腎雙途徑消除：肝功能減退但腎功能正常時(shí)，經(jīng)肝、腎雙途徑消除的藥物可不用減量使用，但如肝、腎功能均明顯減退時(shí)，雙途徑消除的藥物則需減量使用。

• 藥物是否主要經(jīng)腎臟消除：一般情況下，經(jīng)腎臟排泄的藥物在肝功能減退或受損時(shí)無(wú)需作劑量調(diào)整。但需注意的是，當(dāng)患者有明顯肝功能減退，如慢性重癥肝炎患者，肝炎、肝硬化失代償?shù)幕颊撸瑒t不宜應(yīng)用對(duì)腎有毒性的藥物。其原因是在有肝功能嚴(yán)重?fù)p害時(shí)，腎臟是很脆弱的。內(nèi)毒素血癥等綜合因素可使腎小球入球動(dòng)脈收縮，腎小球?yàn)V過(guò)下降，而出現(xiàn)功能性腎功能不全。如誘因未能去除，腎功能不全則會(huì)從功能性發(fā)展為器質(zhì)性，患者也就會(huì)出現(xiàn)可危及生命的肝、腎綜合征。

• 藥物劑量是否調(diào)整或更換部分藥物：調(diào)整劑量時(shí)要考慮到在用藥過(guò)程中者可能發(fā)生的藥動(dòng)學(xué)改變，并應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者的藥效學(xué)觀察。如有可能，應(yīng)盡量選用不在肝臟清除及對(duì)肝臟無(wú)毒的藥物，選用腎排泄為主的同類藥代替。對(duì)肝臟有毒的藥物最好能在嚴(yán)密的肝功能測(cè)定監(jiān)護(hù)下應(yīng)用。

需注意調(diào)整給藥方案的藥物

▎安眠藥、鎮(zhèn)痛藥和麻醉藥

嚴(yán)重肝病患者對(duì)于常用的安眠藥、鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)靜藥幾乎都不易耐受，甚至可誘發(fā)肝性腦病，特別在有些肝性昏迷先兆癥狀時(shí)，如煩躁、不安、躁動(dòng)等，必須注意，應(yīng)禁用鎮(zhèn)靜藥，嗎啡類鎮(zhèn)痛藥在肝病患者也應(yīng)禁用。

這是由于嗎啡大部分在肝臟代謝，患者對(duì)嗎啡的敏感性增加，即使給予正常劑的1/3～1/2也可誘發(fā)所性腦病的癥狀和腦電圖的改變。

除嗎啡、巴比妥類藥物外哌替啶、芬太尼、水合氯醛、副醛、可待因，氯丙嗪、甲喹酮和親神經(jīng)安定劑均應(yīng)禁用。

異丙嗪、地西泮、氯氮卓在一般性肝病時(shí)可以控制使用，但不宜長(zhǎng)用，有肝昏迷先兆時(shí)，以禁用為宜。

對(duì)肝病患者，乙醚、氯仿、氟烷等麻醉藥應(yīng)避免。

▎利尿劑

噻嗪類利尿劑(雙克)、氯噻酮、環(huán)戊噻嗪等，呋塞米、依他尼酸鈉等在治療腹水時(shí)可造成血鉀過(guò)低和代謝性堿中毒，使肌肉和腎臟的胺產(chǎn)生增加，有誘發(fā)肝性腦病的危險(xiǎn)，若同時(shí)補(bǔ)充鉀鹽或同時(shí)服用保鉀利尿藥(螺內(nèi)酯或氨苯蝶啶)，可使這種副作用減少。

此外，在幾種利尿劑聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)注意排鈉排水過(guò)多造成血容量下降，脫水和低鈉血癥，導(dǎo)致腎衰竭和肝性腦病。

▎抗菌藥物

對(duì)肝臟有損傷的抗菌藥物有很多，紅霉素酯化物、四環(huán)素、利福平、兩性霉素B、氯霉素、酮康唑、咪康唑、磺胺類藥物在肝臟疾病時(shí)禁用。培氟沙星、異煙肼、克林霉素、林可霉素在肝臟疾病時(shí)應(yīng)減量慎用。

哌拉西林、阿洛西林、美洛西林鈉、頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌酮、甲硝唑、替加環(huán)素、環(huán)丙沙星、伊曲康唑、伏立康唑等在嚴(yán)重肝病時(shí)減量慎用。

頭孢唑林、頭孢他啶、阿米卡星、萬(wàn)古霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星等在肝功能不全時(shí)按原治療量使用。

謹(jǐn)慎使用影響凝血功能的藥物，如拉氧頭孢，頭孢哌酮等。

▎口服避孕藥

膽汁排泄障礙是肝臟疾病患者對(duì)藥物發(fā)生毒性反應(yīng)的重要原因之一?？诜茉兴幨且活愮摅w藥物制成的制劑，這類藥物如甲睪酮、雌激素等可能影響膽汁分泌，尤其是對(duì)有膽汁積(如原發(fā)性膽汁性肝硬化)患者。

口服避孕藥禁用于有妊娠於積史者、原發(fā)性汁性肝硬化、良性家族性復(fù)發(fā)性膽汁淤積癥或 Dubin-johnson綜合征者。

由于長(zhǎng)期服用避孕藥可增加某些肝病，如肝靜脈栓塞、膽囊結(jié)石、肝臟腺瘤和肝細(xì)胞癌等的發(fā)生率，所以慢性肝病患者應(yīng)盡量避免服用避孕藥，以免在發(fā)生這些并發(fā)癥后出現(xiàn)診斷方面的問(wèn)題。

▎解熱鎮(zhèn)痛藥

解熱鎮(zhèn)痛藥又稱非體抗炎藥( NSAIDS)，臨床應(yīng)用廣泛，但其不良反應(yīng)發(fā)生率高問(wèn)題。幾乎所有的解熱鎮(zhèn)痛藥均可致肝損害，從輕度的肝酶升高到嚴(yán)重的肝細(xì)胞致死。

對(duì)乙酰氨基酚大劑量長(zhǎng)期使用可致嚴(yán)重肝毒性，尤其以肝壞死最常見(jiàn)。蘇林酸和雙氯芬酸也可致肝損害。因此長(zhǎng)期使用這類藥物時(shí)，要定期做肝功能檢查。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)肝功能不全的患者應(yīng)停止使用這類藥物。

▎口服降血糖藥

如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲等，在肝臟疾病時(shí)也應(yīng)慎用或禁用。應(yīng)用苯乙雙胍時(shí)，可引起嚴(yán)重的乳酸性酸血癥，其死亡率約50％，在肝臟疾病時(shí)更為危險(xiǎn)，應(yīng)禁用。

▎糖皮質(zhì)激素

嚴(yán)重肝功能不全的患者，由于藥物在肝臟中轉(zhuǎn)化代謝發(fā)生障礙，而可的松和潑尼松只有在體內(nèi)分別轉(zhuǎn)化為氫化可的松和潑尼松龍才能生效，因此，嚴(yán)重肝功能不全的患者，不宜選用可的松和潑尼松，而應(yīng)使用氫化可的松和潑尼松龍或地塞米松。

▎氨基酸制劑

肝硬化患者出現(xiàn)肝性腦病或肝性腦病的前兆時(shí)，不能盲目使用氨基酸制劑，此時(shí)肝臟無(wú)能力代謝體內(nèi)蛋白質(zhì)分解產(chǎn)生的氨，會(huì)出現(xiàn)高氨血癥，需有選擇性地使用支鏈氨基酸制劑，如支鏈氨基酸、六合氨基酸、肝安等。