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原名：Implications of the Gut Microbiome in Parkinson's Disease

譯名：帕金森病人的腸道微生物組

期刊：Movement Disorders

IF：8.061

成年人的腸道含有超過1千克的細菌，其中10至100萬億億種微生物占據(jù)腸道，并在基因組和生化特性方面表現(xiàn)出很大的差異。這種人體腸道微生物群(GM)甚至在健康個體之間也存在顯著差異，盡管可能與飲食習(xí)慣、環(huán)境環(huán)境和宿主基因有關(guān)，但對這種差異的確切解釋仍不清楚。GM在人的消化過程中起著重要作用，尤其是嬰兒時期的人乳低聚糖和膳食纖維。它在免疫穩(wěn)態(tài)中也有重要作用。

微生物-腸-腦軸的概念是指一種雙向交流系統(tǒng)，其中腸道中的微生物組可以通過其代謝產(chǎn)物和刺激腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）的能力以及通過迷走神經(jīng)直接向大腦發(fā)出信號來調(diào)節(jié)大腦的功能和活動。根據(jù)動物和臨床研究表明，迷走神經(jīng)通過影響腸道通透性和調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)信號的變化，在涉及微生物-內(nèi)臟-大腦軸的神經(jīng)通路中發(fā)揮重要作用。反過來，大腦可以通過應(yīng)激反應(yīng)影響腸道功能，這反映在已知的應(yīng)激性精神狀況，如焦慮，與胃腸道疾病，如腸易激綜合征和炎癥性腸病(IBD)的關(guān)聯(lián)。此外，中樞神經(jīng)系統(tǒng)還可以通過與ENS、腸道肌肉層和粘膜的自主交流，改變腸道運動、分泌物、滲透性和免疫反應(yīng)。這個交流系統(tǒng)的基本組成部分包括相互連接的神經(jīng)、內(nèi)分泌和代謝通路，其功能是調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸、發(fā)育中的免疫系統(tǒng)、腸道運動和消化的穩(wěn)態(tài)。由于這種雙向交流，GM的破壞，也稱為GM失調(diào)，與各種疾病的發(fā)展有關(guān)，如腸易激綜合征，潰瘍性結(jié)腸炎，和2型糖尿病。最近，有幾項研究觀察了這種失調(diào)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響，以及它是否與某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病有關(guān)，如阿爾茨海默病、亨廷頓病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性硬化癥。在這些情況下，GM失調(diào)會導(dǎo)致代謝紊亂，其中神經(jīng)保護因子的產(chǎn)生減少，促炎性細胞因子的水平增加，針對不同類型神經(jīng)元的神經(jīng)毒素的產(chǎn)生增加以及對神經(jīng)元蛋白（如髓鞘少突膠質(zhì)糖蛋白）的免疫反應(yīng)方向錯誤。這些不同的機制可能導(dǎo)致不同CNS結(jié)構(gòu)的損傷和/或功能障礙，最終導(dǎo)致這些CNS疾病的發(fā)展。越來越多的文獻表明，GM可能參與了帕金森氏病（PD）的神經(jīng)退行性過程。簡而言之，眾所周知，便秘通常早于帕金森病。最近的研究表明，在PD患者中會出現(xiàn)腸道炎癥，同時炎癥因子水平也會升高。這些炎癥變化在宿主體內(nèi)創(chuàng)造了一種環(huán)境，易受免疫功能障礙和自身免疫的影響。這種自身免疫過程可能起源于腸腸神經(jīng)破壞這些結(jié)構(gòu)，并通過腸腦連接傳播到大腦結(jié)構(gòu)，影響PD運動癥狀。

在這篇綜述中，作者闡述了GM和PD之間的聯(lián)系，并著重于GM可能參與PD發(fā)病的機制(圖1)。

PD與胃腸道癥狀

   PD是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其病理被認(rèn)為是多因素的，環(huán)境和遺傳因素都參與其發(fā)展。PD表現(xiàn)為運動功能遲緩、僵化、顫動、步態(tài)改變，以及非運動功能如低血血癥、認(rèn)知功能改變、直立性低血壓、快速眼動睡眠行為障礙(RBD)和胃腸道問題，包括便秘和胃排空延遲。許多這些非運動的特征，包括便秘，可能在帕金森病有關(guān)的運動表現(xiàn)之前就已經(jīng)出現(xiàn)。運動障礙協(xié)會已將便秘的存在率定為正似然比2.2，以診斷前驅(qū)性PD，這是基于概率的算法的一部分，該算法使用非運動癥狀來識別可能發(fā)展為PD的患者。鑒于這種相關(guān)性，一些學(xué)者認(rèn)為便秘可能與PD的初始病理退行性有關(guān)，甚至可能PD的初始病理開始于腸叢。然而，必須指出的是，存在中央介導(dǎo)的前驅(qū)非運動特征，如RBD和低血氧癥前驅(qū)癥狀PD的可能性比更高，說明了多灶性病理的可能性，或者至少是大腦和腸道之間更復(fù)雜的相互作用，這種相互作用在運動特征出現(xiàn)之前已經(jīng)存在了數(shù)年。

腸道和大腦的ɑ-Synuclein

   路易體是嗜酸性胞漿內(nèi)包涵體，代表伴有路易體的PD和癡呆的細胞內(nèi)病理標(biāo)志，每種疾病在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布模式不同。2006年，Braak和同事進行了一項基于尸檢的研究，旨在確定PD患者ENS中可能的病理變化。從PD患者的大腦，食道遠端和胃壁獲得組織，不僅在大腦中而且在Auerbach和Meissner叢神經(jīng)元中都發(fā)現(xiàn)了具有免疫反應(yīng)性的α-突觸核蛋白包涵體。在這項研究中，路易體見于黑質(zhì)、藍斑、食管肌間叢和結(jié)腸。PD患者的死后肌間神經(jīng)叢路易體的這些發(fā)現(xiàn)已被另一個課題組進行重復(fù)，并發(fā)現(xiàn)伴有包括黑質(zhì)和藍斑軌跡在內(nèi)的腦干核神經(jīng)變性。基于這些發(fā)現(xiàn)，Braak及其同事假設(shè)，PD的病理過程是由未知病原體引發(fā)的，該病原體穿過胃上皮內(nèi)膜并觸發(fā)粘膜下叢神經(jīng)細胞中α-突觸核蛋白的病理形成。在這些事件之后，通過沿著迷走神經(jīng)逆行軸突和跨神經(jīng)元傳播，病原體能夠到達大腦的皮層下核。

一些動物研究已經(jīng)通過將不同類型的α-突觸核蛋白注射到大鼠腸壁中來測試Braak的研究結(jié)論。結(jié)果表明，α-突觸核蛋白可以通過迷走神經(jīng)逆行轉(zhuǎn)運至腦干中迷走神經(jīng)的背運動核，也可以轉(zhuǎn)運至黑質(zhì)致密部，同時多巴胺能神經(jīng)元明顯丟失。尚不完全了解α-突觸核蛋白的確切的神經(jīng)元向神經(jīng)元的轉(zhuǎn)運機制，但認(rèn)為外泌體和納米管可能充當(dāng)神經(jīng)元之間α-突觸核蛋白的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。

另一項動物研究采用了不同的方法，即使用魚藤酮在小鼠的ENS中誘導(dǎo)α-突觸核蛋白病，研究人員報告了該模型中從ENS到CNS的α-突觸核病的進展。這些研究解釋了ENS的神經(jīng)病理學(xué)變化如何傳播到CNS，但沒有說明這種過程是如何開始的。GM失調(diào)可能會填補這一缺失的步驟。

與上述研究相反，其他研究的結(jié)果不支持α-突觸核蛋白從周圍神經(jīng)系統(tǒng)（包括ENS）到中樞神經(jīng)系統(tǒng)聚集這一猜想。Beach和他的同事對417例病人進行了一項基于尸檢的研究，包括神經(jīng)正常的病人和患有神經(jīng)退行性疾病(如帕金森病和阿爾茨海默病)的病人。Beach及其同事53對417例病例進行了基于尸檢的研究，包括神經(jīng)系統(tǒng)正常病例和患有PD和阿爾茨海默氏病等神經(jīng)退行性疾病的患者。該研究沒有報告在沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)路易氏體的情況下有周圍神經(jīng)系統(tǒng)路易體聚集的單個病例。Beach及其同事進行的另一項尸檢研究發(fā)現(xiàn)，在49名對照的迷走神經(jīng)中沒有ɑ-突觸核蛋白，而在其他CNS尸檢研究中，在對照受試者的CNS中偶然發(fā)現(xiàn)的ɑ-突觸核蛋白的范圍為16％至30％。Kalaitzakis及其同事評估了71例PD患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)中ɑ-突觸核蛋白聚集體的形貌分布。47％的人沒有表現(xiàn)出Braak及其同事提出的ɑ-突觸核蛋白的準(zhǔn)尾狀分布。

由于這些矛盾的結(jié)果，尚不清楚在哪些人群，什么觸發(fā)因素以及什么臨床影響中α-突觸核蛋白在ENS和CNS之間傳遞。為了更好地理解這些關(guān)系，還需要進一步的研究。

迷走神經(jīng)切斷術(shù)能降低帕金森病的風(fēng)險嗎

  基于Braak的理論，一些研究調(diào)查了迷走神經(jīng)切斷術(shù)對發(fā)展PD風(fēng)險的影響。通常，有兩種主要的迷走神經(jīng)切斷術(shù)：軀干（全部）迷走神經(jīng)切斷術(shù)，其目的是切斷所有的迷走神經(jīng)連接；選擇性迷走神經(jīng)切斷術(shù)，使迷走神經(jīng)與胃底和身體的連通失去神經(jīng)，保留腸道的迷走神經(jīng)支配。Kim和他的同事在大鼠模型中證明了軀干迷走神經(jīng)切斷術(shù)阻止了注射的ɑ-突觸核蛋白從腸道到中樞神經(jīng)的跨神經(jīng)元傳遞。兩項回顧性隊列研究確定了迷走神經(jīng)切斷術(shù)患者(軀干或選擇性)，并將其與普通人群的對照個體進行了比較。隨訪持續(xù)至迷走神經(jīng)切斷術(shù)、PD診斷、移民或死亡后20年，以先發(fā)生者為準(zhǔn)。結(jié)果表明，軀干迷走神經(jīng)切斷術(shù)與PD風(fēng)險沒有任何聯(lián)系。但是，將接受了迷走神經(jīng)切斷術(shù)的人與未接受迷走神經(jīng)切斷術(shù)的普通人群相比，進行軀干迷走神經(jīng)切斷術(shù)的患者PD風(fēng)險降低了近50％。這些結(jié)果令人信服，因為它們發(fā)生在不同的人群中，一個是瑞典人，另一個是丹麥人，兩者都發(fā)現(xiàn)僅針對軀干而不是選擇性迷走神經(jīng)切斷術(shù)降低了PD發(fā)生風(fēng)險。Svensson及其同事反駁說，他們在研究中使用了不同的迷走神經(jīng)切斷術(shù)操作方式和不同的統(tǒng)計方法，該方法減少了軀干性迷走神經(jīng)切斷術(shù)患者患PD的風(fēng)險。這種方法避免了僅依靠統(tǒng)計來拒絕與效應(yīng)大小有關(guān)的重要信息。由于在不同的迷走神經(jīng)切斷術(shù)類型的不同分析中效果大小保持恒定，Svensson及其同事辯護了他們的結(jié)論，即軀干迷走神經(jīng)切斷術(shù)可能與PD風(fēng)險降低有關(guān)。在表1中，作者總結(jié)了研究的結(jié)果，這些研究探討了迷走神經(jīng)切斷術(shù)對PD風(fēng)險的影響。

   軀干迷走神經(jīng)切斷術(shù)與選擇性迷走神經(jīng)切斷術(shù)對以后發(fā)生PD風(fēng)險的影響之間的差異導(dǎo)致了闌尾假說的出現(xiàn)，該假說假設(shè)PD的初始病理變化發(fā)生在闌尾。

選擇性迷走神經(jīng)切斷術(shù)僅切除胃迷走神經(jīng)，而闌尾迷走神經(jīng)未切除，這可能是選擇性迷走神經(jīng)切斷術(shù)與軀干迷走神經(jīng)切斷術(shù)相比PD風(fēng)險未改變的原因。但是，當(dāng)該理論在觀察研究中進行檢驗時，結(jié)果與這種假設(shè)不一致。Svensson及其同事進行了一項全國性隊列研究，其中包括1980年至2010年之間所有有闌尾切除術(shù)史的患者（n= 265,758），將其與一般人群的患者（n = 1,328,790）進行了匹配。兩組患者均進行隨訪，直至PD診斷，移民，死亡或2013年11月30日，以先到者為準(zhǔn)。在隨訪期（10-34年）中，闌尾切除術(shù)隊列中PD的發(fā)生率為0.19，而對比隊列中為0.15。Marras及其同事在他們的隊列研究中證明，有闌尾切除術(shù)史的患者與沒有闌尾切除術(shù)的患者相比，在5年內(nèi)發(fā)生PD的風(fēng)險更高，而在以后的生活中沒有風(fēng)險差異。Mendes和同事使用另一種方法招募PD患者并檢查他們的闌尾切除術(shù)史?？傮w而言，闌尾切除術(shù)對PD發(fā)病年齡的影響沒有顯著差異，但是分析顯示，在疾病發(fā)作較晚（55歲）的PD患者中，生命較早進行闌尾切除術(shù)的患者在診斷PD之前還有更長的壽命。

  總體而言，動物數(shù)據(jù)表明迷走神經(jīng)切斷術(shù)破壞了ɑ-突觸核蛋白從腸道到中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞。對于迷走神經(jīng)切斷術(shù)，選擇性迷走神經(jīng)切斷術(shù)和軀干切斷術(shù)是否能降低帕金森病的風(fēng)險，人類的研究一直存在沖突，一些研究發(fā)現(xiàn)對偶發(fā)帕金森病沒有影響，而另一些研究則認(rèn)為軀干切斷術(shù)可能與偶發(fā)帕金森病的風(fēng)險降低有關(guān)。當(dāng)然，進一步的研究是需要的，最好是在前瞻性的背景下，以得出關(guān)于迷走神經(jīng)切斷術(shù)對PD的發(fā)展的任何保護作用的明確結(jié)論。

腸道微生物

PD菌群的變化

  當(dāng)細菌發(fā)酵膳食纖維時，GM不斷與ENS相互作用，導(dǎo)致神經(jīng)活性代謝物的釋放。此外，不同的細菌細胞壁成分(如多糖)可以抑制或刺激神經(jīng)元在神經(jīng)元中的傳遞，因此，神經(jīng)元本身也會受到GM變化的影響。有研究探討PD患者中GM的不同菌群與健康對照組相比是否存在豐度差異。表2列出了評估PD患者GM變化的研究，包括這些研究中最常見的報道的細菌屬。通過對糞便中微生物DNA的16S核糖體RNA(16S rRNA)基因測序，Hopfner和同事發(fā)現(xiàn)PD患者GM中乳酸菌科、巴奈菌科和腸球菌科的含量高于對照組。另一項病例對照研究表明，與其他細菌家族（包括雙歧桿菌科，克里斯滕森菌科，丁香桿菌科，漆螺菌科，巴斯德桿菌科和疣狀微菌科）相比，PD患者中乳酸菌的豐度高于對照組。Hasegawa和他的同事類似地報道了PD患者的乳桿菌科顯著增加，但相比對照組，擬球梭菌和脆弱類桿菌的豐度較低。Scheperjans及其同事的研究發(fā)現(xiàn)，PD患者的乳桿菌科細菌豐度不僅比對照組高，而且與對照組相比，PD患者的Prevotellaceae豐度顯著降低了77.6％。在該研究中，作者發(fā)現(xiàn)相對于占6.5%的Prevotellaceae豐度對PD診斷的敏感性為86.1%，特異性為38.9%。同樣，Bedraf和同事78報道了PD患者中Prevotellaceae和Erysipelotrichaceae的豐度低于對照組，Verrucomicrobiaceae和未分類厚壁菌門的豐度高于對照組。在使用不同方法（定量聚合酶鏈反應(yīng)）量化糞便微生物組成的研究中，與對照組相比，PD患者的Prevotellaceae和擬桿菌的豐度更低，而腸桿菌的豐度卻更高。Keshavarzian和他的同事在他們的分析中沒有包括乳酸菌科，但是在PD患者中記錄了比對照組更高的Verrucomicrobiaceae和Bacteroidaceae的豐度。大量的研究報道了與對照組相比PD患者GM的改變。

表2 微生物群與對照組有顯著差異

特發(fā)性RBD菌群的變化

RBD是發(fā)生α-突觸核蛋白病的強有力的前兆預(yù)測因子，在5至10年間，其與PD的高轉(zhuǎn)化率（38％至40％）相關(guān)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，沒有神經(jīng)退行性疾病跡象的RBD患者的GM與PD患者的GM在微生物特征上有明顯的重疊，在健康對照組的GM中未見到大量的疣微菌科。不同的是，RBD患者GM的普雷沃氏菌科豐度明顯低于PD患者。目前，有一項正在進行的觀察性研究，其目的不僅是研究PD患者的GM變異，而且還研究RBD患者和健康對照者(包括PD和RBD患者的非親屬、配偶和一級親屬)的GM變異。這項研究的結(jié)果有望幫助理解遺傳和環(huán)境因素對GM變化和共核蛋白病之間的關(guān)系。由于RBD的發(fā)展與轉(zhuǎn)化為PD之間的間隔很長（5至10年），因此可以考慮優(yōu)化人們對RBD患者早期GM變化的了解，從而更好地選擇神經(jīng)保護劑（尤其是針對GM的神經(jīng)保護劑）。在早期階段引入神經(jīng)保護性干預(yù)措施可能比運動癥狀發(fā)作后更為有效，因為在這一階段已經(jīng)發(fā)生了大量的神經(jīng)退行性變。但是，RBD和PD之間的潛伏期延長是進行臨床試驗的重大挑戰(zhàn)，這要求對這些患者進行多年隨訪以確定PD的發(fā)病率和時機。

據(jù)報道，RBD/ PD患者和非PD患者之間的GM差異促進了研究者對這些變化是否對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α-突觸核蛋白的聚集有顯著影響的探索。此外，進行了臨床研究以調(diào)查GM變化對PD癥狀嚴(yán)重程度的影響以及這種變化可能影響CNS的病理生理機制。建議的機制包括觸發(fā)全身性免疫應(yīng)答，改變血漿細胞因子譜和/或減少神經(jīng)保護劑的產(chǎn)生并增加對神經(jīng)毒素的暴露。

ENS中的腸道微生物和α-共核蛋白病

  在小鼠模型中，腹膜內(nèi)連續(xù)注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP），一種動物實驗中常用的PD模型神經(jīng)毒素，可誘導(dǎo)ɑ-突觸核蛋白表達增加。在回腸中，同時引起GM成分的改變。注射后，丹毒菌科和普氏菌科的豐度增加，而落葉松科、變形菌科和梭狀芽孢桿菌科的豐度減少。Anderson和他的同事評估了腹腔注射MPTP對小鼠ENS多巴胺能神經(jīng)元的影響。MPTP注射后10天的檢查顯示ENS的多巴胺能神經(jīng)元下降了40%，而膽堿能和一氧化氮神經(jīng)元的密度沒有變化。根據(jù)觀察這些胃腸道結(jié)果，研究人員發(fā)現(xiàn)短暫的結(jié)腸運動，但胃排空沒有變化，這與人類PD相關(guān)的便秘和胃排空延遲有顯著不同。這些差異可能是由于人類ENS和小鼠ENS之間的多巴胺功能差異造成的。此外，由人類ENS中多巴胺能神經(jīng)元缺失引起的結(jié)腸過度收縮可能會導(dǎo)致便秘。

考慮到PD中GM組成研究的橫斷面性質(zhì)，盡管ENS和CNS中GM差異與ɑ-突觸核蛋白聚集之間可能存在相關(guān)性，但尚未闡明病因?？赡苁?/span>ENS中的ɑ-突觸核蛋白病導(dǎo)致了GM組成的這種改變，反之亦然，或者這種關(guān)系僅僅是相關(guān)的。在得出關(guān)于ENS和GM組成中的ɑ-突觸核蛋白聚集如何相互影響以及它們各自如何受到遺傳和環(huán)境因素影響的結(jié)論之前，需要進行更多的研究。

腸道微生物對CNS的影響

對帕金森病中GM成分的研究表明，與對照組相比，帕金森病人的GM存在可重復(fù)的變化。為了進一步闡明GM差異可能與PD的發(fā)展和/或進展如何相關(guān)，動物實驗進一步探索GM如何影響大腦中ɑ-突觸核蛋白的聚集，然后探究移植到動物腸道的GM是否導(dǎo)致PD病理發(fā)生改變。在使用過表達α-突觸核蛋白的小鼠的動物模型中，與沒有腸道細菌的無菌小鼠相比，具有未根除微生物組的小鼠的大腦中存在更多的α-突觸核蛋白聚集。這項研究表明，與健康人的糞便移植相比，將PD患者的糞便樣本移植到無菌小鼠中會加劇α-突觸核蛋白誘導(dǎo)的運動癥狀。因此，遺傳介導(dǎo)的α-突觸核蛋白過表達和GM組成對大腦中α-突觸核蛋白聚集具有聯(lián)合作用。在另一種動物模型中，從經(jīng)MPTP處理的小鼠向正常小鼠進行糞便移植會導(dǎo)致運動功能受損以及紋狀體多巴胺和血清素水平降低。

基于PD癥狀受到GM失調(diào)影響的前提，臨床研究對PD患者使用益生菌進而探索GM失調(diào)對PD癥狀的影響。PD患者服用含嗜酸乳桿菌、兩歧雙歧桿菌、羅伊乳桿菌和發(fā)酵乳桿菌的益生菌(活菌膳食補充劑)，與服用安慰劑的患者相比，總體運動障礙評分顯著降低。

受GM影響的神經(jīng)保護分子:短鏈脂肪酸(SCFA)和胃饑餓素

GM成分的變化導(dǎo)致不同GM屬的代謝產(chǎn)物、神經(jīng)活性物質(zhì)和其他生物活性物質(zhì)的水平發(fā)生變化，生物合成受到GM變化的影響。這些變化可直接或間接導(dǎo)致內(nèi)源性神經(jīng)保護因子的產(chǎn)生減少。

SCFA是GM的主要代謝產(chǎn)物之一，其產(chǎn)生速率根據(jù)GM的微生物組成而變化。SCFA要么直接被結(jié)腸粘膜用作能量來源，要么進入門脈循環(huán)，并通過膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的上調(diào)發(fā)揮神經(jīng)保護作用，從而最終影響大腦。此外，SCFA已被證明對于小鼠的正常小膠質(zhì)細胞功能是必需的。許多研究表明，與健康對照組患者的糞便樣品相比，PD患者糞便中SCFA的濃度顯著降低。

因此，一些臨床前研究對SCFA如何影響PD的病理和癥狀進行了實驗。不同類型的SCFA用于PD小鼠模型，對紋狀體多巴胺耗竭和黑質(zhì)酪氨酸羥化酶陽性神經(jīng)元的丟失均有明顯的保護作用。同樣地，魚藤酮被用來誘導(dǎo)果蠅多巴胺能神經(jīng)元的選擇性退化，丁酸鈉(SCFA衍生物)介導(dǎo)了魚藤酮誘導(dǎo)的運動功能障礙的改善。這些在PD模型中SCFA的神經(jīng)保護作用支持了這樣的假設(shè)，即PD患者GM改變介導(dǎo)的SCFA下降可能是多巴胺能神經(jīng)元變性的一個關(guān)鍵因素。

GM參與PD神經(jīng)退行性過程的另一機制可能是通過改變饑餓素水平。胃饑餓素是一種神經(jīng)肽，可以刺激食欲，通過激活單磷酸腺苷激酶對PD和老年癡呆癥患者都有神經(jīng)保護作用。與健康對照組相比，PD患者血漿饑餓素水平顯著降低。有一項研究將人體GM的變化與血漿中饑餓素水平的變化聯(lián)系起來。

PD與炎癥

PD中樞免疫介導(dǎo)的改變

  免疫系統(tǒng)被認(rèn)為在帕金森病的病理生理學(xué)中起重要作用。PD患者中不同的免疫介導(dǎo)機制涉及到整個神經(jīng)退行性發(fā)生的過程。在PD患者死后的腦標(biāo)本中，在黑質(zhì)中發(fā)現(xiàn)活化的小膠質(zhì)細胞比在健康對照組中發(fā)現(xiàn)的大。小膠質(zhì)中表達的主要組織相容性復(fù)合體II級是小膠質(zhì)激活的標(biāo)志，發(fā)現(xiàn)其與黑質(zhì)中α-突觸核蛋白的聚集密切相關(guān)。這些發(fā)現(xiàn)以及PD患者腦脊液中小膠質(zhì)細胞源性細胞因子（腫瘤壞死因子-α[TNF-α]，白介素[IL]-1，IL-6）水平升高，可能反映了PD中小膠質(zhì)細胞引起多巴胺能變性的免疫反應(yīng)。與對照相比，正電子發(fā)射斷層掃描檢測到RBD患者黑質(zhì)中的小膠質(zhì)細胞活性增加，而殼核的多巴胺能功能降低，這表明小膠質(zhì)細胞的作用可能在PD的早期就出現(xiàn)了。研究發(fā)現(xiàn)TNF-α的某些基因多態(tài)性與PD風(fēng)險增加有關(guān)。

   補體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的一部分，也被認(rèn)為是造成PD患者神經(jīng)毒性的潛在因素，研究表明PD患者黑質(zhì)中補體激活標(biāo)志物水平升高。小鼠模型研究表明,ɑ-突觸核蛋白可以激活T細胞,加速黑質(zhì)變性。

腸道免疫介導(dǎo)的PD變化:腸道炎癥與IBD的關(guān)系

    根據(jù)Zhu和他的同事對IBD患者PD的風(fēng)險進行的meta分析，IBD患者PD的總體風(fēng)險明顯高于對照組PD的風(fēng)險。分析結(jié)果顯示與對照組相比，克羅恩病患者的PD風(fēng)險增加了28%，潰瘍性結(jié)腸炎患者的PD風(fēng)險增加了30%。在丹麥進行了一項大型隊列研究，以評估IBD、潰瘍性結(jié)腸炎或克羅恩病患者的PD風(fēng)險，與未受影響的個體相比，IBD患者的PD風(fēng)險增加了22%。另一項回顧性研究報道，與對照組相比，IBD患者的PD發(fā)生率更高，達到28%。其他兩項回顧性研究也報告了類似的結(jié)果。此外，富含亮氨酸重復(fù)激酶(leucine-richrepeat kinase, LRRK2)基因與克羅恩病的易感性增加顯著相關(guān)。LRRK2調(diào)控Paneth細胞的免疫功能，LRRK2的突變增加了腸道感染和炎癥的易感性。同時，LRRK2被認(rèn)為是與帕金森病最常見的相關(guān)基因之一。

  PD患者的結(jié)腸和腸組織也顯示炎癥。一項研究表明，活檢組織中炎性細胞因子（TNF-α，干擾素γ，IL-6和IL-1-β）和神經(jīng)膠質(zhì)標(biāo)志物（膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP），Sox-10和S100-β）的表達增加。此外，PD患者的血清IL-10和干擾素γ升高，且水平與PD的進展和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。TNF-α在PD發(fā)作時達到最高水平，并被認(rèn)為通過介導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞的小膠質(zhì)細胞活化來促進神經(jīng)毒性，從而加速PD中多巴胺能細胞的丟失?？偟膩碚f，TNF-α可能是神經(jīng)保護劑的藥物靶標(biāo)。在氧化性神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺PD小鼠模型中，通過鼻內(nèi)注射改造的顯性陰性TNF化合物拮抗TNF-α使黑質(zhì)變性降低了50％。Peter和同事研究了接受抗TNF治療的IBD患者與未接受抗TNF治療的IBD患者之間發(fā)生PD的風(fēng)險的差異，發(fā)現(xiàn)IBD患者的抗TNF治療可使PD風(fēng)險降低78％。

GM和腸道炎癥

PD患者腸道感染相關(guān)炎癥

腸道感染也可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和PD神經(jīng)退行性變中發(fā)揮作用。已知PTEN誘導(dǎo)的激酶1(PINK1)通過抑制線粒體抗原的表達，在調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫中發(fā)揮重要作用，而這一免疫通路的失調(diào)可能會增加宿主對感染的過度炎癥反應(yīng)的風(fēng)險。Matheoud和他的同事建立的一個小鼠模型顯示，在PINK1^-/-小鼠中，革蘭氏陰性菌的腸道感染觸發(fā)了線粒體抗原的出現(xiàn)，導(dǎo)致細胞毒性線粒體特異性CD8T細胞在周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫機制的激活。在這個模型中使用的小鼠表現(xiàn)出明顯的PD樣病理下游效應(yīng)，多巴胺能神經(jīng)元的密度降低，運動功能受損，左旋多巴逆轉(zhuǎn)了這一現(xiàn)象。

消化性潰瘍病在帕金森病患者的病史中非常普遍，在帕金森病發(fā)病前8~10年發(fā)生消化性潰瘍病。甚至在幽門螺桿菌(H.pylori)和消化性潰瘍之間的因果關(guān)系確立之前就已經(jīng)注意到了這一點。在這一因果關(guān)系建立之后，一些觀察性研究表明幽門螺桿菌感染和/或胃炎與10年后的PD發(fā)病有關(guān)。幽門螺桿菌誘導(dǎo)PD神經(jīng)退行性改變的機制尚不完全清楚;然而，幽門螺桿菌感染可能引發(fā)自體免疫和炎癥，通過腸道腦軸影響大腦，從而增加帕金森病的風(fēng)險。幽門螺旋桿菌也可能有能力通過刺激迷走神經(jīng)或誘導(dǎo)體液免疫反應(yīng)來激活大腦中的小膠質(zhì)細胞，導(dǎo)致促炎細胞因子的產(chǎn)生和白細胞的激活，這些細胞可以穿過被破壞的血腦屏障，導(dǎo)致神經(jīng)毒性和神經(jīng)退化。幽門螺桿菌感染與GM失調(diào)有關(guān)，導(dǎo)致乳酸菌相對較高的豐度，甚至不同的治療方式也可能導(dǎo)致GM成分改變，這可能會引起ENS的初始變化。據(jù)目前所知，還沒有發(fā)表的研究專門檢測幽門螺桿菌感染和治療對PD患者GM的影響。

盡管幽門螺桿菌引起的PD神經(jīng)毒性的確切病理生理學(xué)還不確定，但有確鑿的證據(jù)表明，PD患者的幽門螺桿菌感染與運動癥狀的惡化有關(guān)。這可能是由幽門螺旋菌引起的腸道炎癥和/或幽門螺旋菌刺激的胃酸分泌過多導(dǎo)致左旋多巴溶解度降低的結(jié)果。這兩種機制都會阻礙左旋多巴從腸道吸收。在PD患者中根除幽門螺桿菌與吸收左旋多巴有關(guān)，從而改善運動癥狀。

小腸細菌過度生長(SIBO)

PD患者出現(xiàn)便秘、吞咽困難、胃排空障礙等胃腸道異常，可能導(dǎo)致PD患者SIBO發(fā)生率增加。與對照組相比，對帕金森病組的SIBO患病率進行評估，發(fā)現(xiàn)其患病率為25.3%至67%。有趣的是，在PD患者中存在SIBO可能預(yù)示著運動功能的惡化，而不是胃腸道癥狀的惡化。有趣的是，在PD患者中存在SIBO可能預(yù)示著運動功能的惡化，而不是胃腸道癥狀的惡化。這可能是由于SIBO對腸道通透性完整性的影響，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)和/或左旋多巴吸收受損，類似于幽門螺旋桿菌感染。SIBO中腸道通透性的增加允許內(nèi)毒素和細菌從腸道轉(zhuǎn)運進入體循環(huán)，進而導(dǎo)致促炎環(huán)境，導(dǎo)致小膠質(zhì)細胞激活和隨后運動癥狀的惡化。另一方面，SIBO的PD患者左旋多巴吸收受損的原因是粘膜損傷、細菌代謝產(chǎn)物競爭性地使小腸內(nèi)的主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)飽和以及左旋多巴的細菌降解。

   GM在不同身體系統(tǒng)的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，其組成的變化被認(rèn)為早于PD的運動特征。這些變化可能通過不同的直接和間接機制與帕金森病的病理生理有關(guān)。進一步闡明發(fā)生在實體和中樞神經(jīng)系統(tǒng)GM的變化，有助于對GM，α-突觸核蛋白，免疫，神經(jīng)保護作用以及神經(jīng)毒性相互關(guān)系的理解。同樣，對這些影響的更全面理解可以為臨床試驗的潛在目標(biāo)提供信息，以檢測PD的潛在疾病改善療法，包括SCFA，益生菌和其他改變GM的物質(zhì)，如TNF-ɑ拮抗劑和重組生長素釋放肽。