GLP-1受體激動劑和SGLT2抑制劑不僅降糖作用安全可靠，降壓也是一把好手，神了！
2019年10月17~20日，第21屆國際高血壓及相關疾病學術研討會在美麗鷺島如火如荼地進行。復旦大學附屬華山醫(yī)院李勇教授在會上講述了兩類降糖新藥對于合并高血壓糖尿病患者的臨床獲益。
李勇教授
▎糖尿病人群心血管風險顯著增高
李勇教授提到，糖尿病患者的心腦血管疾病風險均高于普通人群。
2010年《Lancet》雜志上一項研究顯示，糖尿病患者的冠心病和缺血性卒中風險是無糖尿病人群的2倍；
2004年《Diabetes Care》刊文顯示，2型糖尿?。═2DM）患者充血性心力衰竭（HF）發(fā)生風險是非T2DM人群的2.5倍；
1998年發(fā)表于《NEJM》雜志的芬蘭人群隊列研究顯示，糖尿病患者的心血管（CV）風險會顯著增加2~4倍。
基于既往研究結果，指南指出，“糖尿病是冠心病的等危癥”。
T2DM與高血壓關系密切。T2DM患者中，合并高血壓者超過60%。同時患有這兩種疾病，夜間血壓會更高，CV死亡率也顯著升高。因此，目前臨床上對降糖藥物的要求是最好能夠同時有降壓作用；如無，至少不能引起血壓升高。
1998年的HOT試驗分析了糖尿病與非糖尿病組的CV事件，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者CV事件發(fā)生率高于非糖尿病人群；對糖尿病患者進行降壓治療，帶來獲益非常明顯，高于無糖尿病人群的降壓獲益。普通高血壓患者接受降壓治療后，CV事件有降低趨勢，但無統(tǒng)計學差異（圖1）；對糖尿病人群進行降壓治療，將舒張壓（DBP）由90mmHg降至80mmHg后，主要CV事件可降低51%，心梗（MI）、卒中和CV死亡率也分別有不同程度的顯著下降（圖2）。
圖1 對糖尿病患者進行降壓治療能帶來高于無糖尿病人群的顯著獲益
圖2 降低糖尿病患者的DBP可顯著降低各種CV事件
因此，1998年之后的指南都著重強調(diào)了加強糖尿病患者的血壓控制，制訂了更加嚴格的血壓目標值。
▎糖尿病患者的降壓目標
2017年美國糖尿病協(xié)會（ADA）糖尿病診療標準規(guī)定，糖尿病、高血壓共患者的降壓目標應＜140/90mmHg（A）；若不會造成過度的治療負擔，部分心血管疾?。–VD）高?；颊卟扇≥^低的血壓目標如＜130/80 mmHg可能更為合適（C）。
我國高血壓防治指南2018版在高血壓伴糖尿病章節(jié)指出：
建議糖尿病患者的降壓目標為＜130/80mmHg（IIa，B）；
收縮壓在130~139 mmHg或DBP在80~89 mmHg的糖尿病患者，可進行不超過3個月的非藥物治療，如血壓不能達標，應采用藥物治療；
血壓≥140/90mmHg的患者，應在非藥物治療基礎上立即開始藥物治療，伴微量白蛋白尿的患者應立即使用藥物治療（I, A）；
首先考慮使用ACEI/ARB，如需聯(lián)合用藥，應以ACEI或ARB為基礎（I, A）。
▎兩類降糖新藥，還有額外血壓獲益
前面提到，如今臨床上十分重視降糖藥物的降壓作用等CV獲益。哪些降糖藥物同時也具有CV保護作用呢？
胰高糖素樣肽-1受體激動劑
（GLP-1RA）
GLP-1是由神經(jīng)元和腸道L細胞等分泌的一種多肽，GLP-1受體在腦、肺臟、胰腺、腎臟以及胃腸道等多個器官都有表達，特別是在心臟和血管平滑肌中高度表達。GLP-1結構中第7~37氨基酸可激活GLP-1受體，隨后帶來對食欲、血管、心肌及交感神經(jīng)系統(tǒng)等的一系列影響，最終轉化為抗動脈粥樣硬化作用和對心臟的保護作用。激活GLP-1能夠抑制血管平滑肌細胞重構，保護和恢復血管內(nèi)皮功能，使血管張力下降，降低血壓，改善炎癥等。GLP-1對T2DM患者血管內(nèi)皮功能的改善已得到研究驗證。
LEADER研究顯示，利拉魯肽在合并高血壓的糖尿病患者中存在一定降壓效應，這種作用主要存在于血壓較高患者。在SBP≤130 mmHg的患者中，利拉魯肽對SBP幾乎沒有影響（表1）。
表1 利拉魯肽對血壓的影響
匯總GLP-1RA相關的多項隨機對照研究，可以看到部分GLP-1RA具有一定的降低SBP和體重的作用，但不同藥物存在較大差異（表2）。
表2 不同GLP-1RA對體重、SBP和心率的影響
在GLP-1RA藥物中，血壓降低幅度與CV獲益并未顯示出一致性。例如，SUSTAIN-6研究發(fā)現(xiàn)索馬魯肽可降低血壓4.4 mmHg，CV終點顯著降低26%；但在HARMONY研究中，阿必魯泰降低血壓僅0.6 mmHg，依然可顯著降低CV終點22%（圖3）。
圖3 GLP-1RA對血壓的降低與CV獲益森林圖
2019年6月剛剛發(fā)表在《Lancet》的REWIND試驗分析了T2DM患者中度拉糖肽與CV結局的關系，主要復合終點為主要不良心血管事件（MACE，包括CV死亡、非致死性MI和非致死性卒中）?？梢钥吹剑M管度拉糖肽降低SBP僅1.7mmHg（圖4），但復合終點及非致死性卒中均顯著下降（圖5）。
圖4 度拉糖肽可降低糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重及SBP
圖5 度拉糖肽可顯著降低CV復合終點及中風幾率
可見，GLP-1RA用于合并高血壓的糖尿病患者，存在較為確切的降壓作用。
鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑
（SGLT2i）
SGLT2i可通過降低葡萄糖與鈉的重吸收，使糖和鈉通過腎臟從尿液中排出體外，從而起到降糖和降壓作用。既往研究證實，這類降糖藥物的降壓作用顯著大于GLP-1RA。
最近，日本研究者對夜間高血壓的T2DM患者進行研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈顯示出了明顯的降壓作用，24h動態(tài)血壓呈現(xiàn)出穩(wěn)定降低（圖6）。
圖6 恩格列凈顯著降低患者24h動態(tài)血壓
SGLT2i類藥物這種更強的降壓作用意味著什么呢？哈佛大學研究證實，恩格列凈治療半年可以明顯降低左心室重量指數(shù)（LVMI），逆轉心肌重構，改善心臟功能（圖7），并降低SBP 6.7 mmHg，降低DBP 2.1 mmHg。
圖7 恩格列凈顯著降低LVMI
再回到EMPA-REG OUTCOMES研究，恩格列凈不僅可以降低主要終點事件風險、CV死亡和HF惡化，還可以降低SBP 4 mmHg，降低DBP 1.5 mmHg；
CANVAS研究顯示，卡格列凈可降低SBP 3.93 mmHg，降低DBP 1.39 mmHg；
DECLARE-TIMI 58研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病合并CV高危因素患者中使用達格列凈，CV死亡和HF事件明顯降低，SBP降低2.7 mmHg。
GLP-1RA SGLT2i，1 1＞2？
看到GLP-1RA及SGLT2i都有如此明顯的降壓作用，人們不禁思考，如果聯(lián)合使用兩類藥物，是否能夠進一步加強降壓作用，使糖尿病患者得到更大獲益？這一設想已初步得到證實。研究發(fā)現(xiàn)，達格列凈 艾塞納肽可降低SBP 4 mmHg，卡格列凈 GLP-1RA可降低SBP 7 mmHg（表3）……對于糖尿病合并高血壓患者，聯(lián)合應用GLP-1RA及SGLT2i，或許會帶來更好的血糖和血壓控制，以及更大的CV獲益。
表3 兩類藥物聯(lián)用呈現(xiàn)出更好的降壓效果
小結
中國糖尿病患者達1.44億，已成為我國面臨的最具挑戰(zhàn)性的公共健康問題之一；
大部分糖尿病患者死于CV并發(fā)癥；
高血壓合并糖尿病是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風險極高危人群；
強化血壓管理：血壓小于130/80 mmHg；
GLP-1RA和SGLT2i：糖尿病藥物治療領域里的里程碑：
一定的降壓效應
安全控糖：單獨使用不增加低血糖發(fā)生風險；
改善預后：降低MACE，預防和治療HF，降低總死亡率；
降壓效應貢獻于CV獲益，但CV獲益不僅僅來源于降壓；
GLP-1RA與SGLT2i聯(lián)用可能會帶來更大臨床獲益，有待循證研究進一步證實。
專家簡介
李勇教授
現(xiàn)任復旦大學醫(yī)學院內(nèi)科學教授；復旦大學附屬華山醫(yī)院內(nèi)科學（心血管病學）主任醫(yī)師；博士生導師；復旦大學附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科副主任，華山醫(yī)院心血管研究室主任；
中國國家心血管病專家委員會委員，中國高血壓聯(lián)盟常務理事，中華醫(yī)學會心血管病分會心力衰竭學組委員，中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會第一、二、三屆委員會委員，中國醫(yī)師協(xié)會高血壓專業(yè)委員會常務委員，上海醫(yī)學會心血管病學會委員，高血壓學組副組長，
Fellow，European Society of Cardiology
（FESC）。
致力于心血管藥物臨床評價；中藥與缺血心肌組織血管新生；心血管疾病臨床及藥物流行病研究。參與或主持完成多項國產(chǎn)和進口新藥的臨床研究以及國際多中心臨床試驗如VALUE、HEEAL研究等。發(fā)表學術論文100余篇，是中華高血壓雜志，臨床心血管病雜志，國際心血管雜志，中華心血管病雜志，中華老年病學雜志，中華內(nèi)科學雜志等醫(yī)學期刊的編委或審稿人。
本文首發(fā)：醫(yī)學界心血管頻道
審稿專家：李勇教授
