人類與癌癥的抗爭，已經(jīng)持續(xù)了近百年。

直到21世紀，一支奇兵殺入，將癌癥治療帶入“免疫治療”新時代：

2002年，科學家通過小鼠實驗，第一次發(fā)現(xiàn)“阻斷PD-1可有效抑制腫瘤生長”；

2012年，PD-1抗體用于癌癥患者的臨床數(shù)據(jù)公布，黑色素瘤、肺癌、腎癌都有效；

2016年，美國FDA批準PD-1抗體用于晚期惡性黑素瘤患者；

2018年，首個PD-1抗體O藥登陸中國，惠及國內患者；

2020年，國內已經(jīng)批準8種PD-1/PD-L1抗體藥物，適應癥包括肺癌、胃癌、食管癌、黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤等，眾多癌癥患者獲益。

然而，科學無止境，沒有最好，只有更好。

“不滿足于現(xiàn)狀”的科學家們還在努力探索，設計新的PD-1藥物，也在尋找類似PD-1的抗癌新靶點，給全世界的癌癥患者帶來新希望。

今天，我們的主題就是科學家們針對“新型PD-1”進行的探索。

狡兔三窟：M7824同時阻斷PD-1和TGF，療效更好？

今天我們介紹的第一款新型PD-1，也是我們的老朋友了，過去的文章中我們曾經(jīng)介紹過它的名字：M7824。

雖然只是一個藥物代號，但M7824實實在在的開辟了全新的免疫治療路線：多線路抑制免疫檢查點，也就是把癌細胞逃避免疫追殺的線路完全堵死。

簡單說來，PD-1實際上就是癌細胞的一條“逃生通道”，而PD-1抗體的作用，就是堵死這個通道，進而殺死癌細胞。

然而和我們斗了上千年的癌細胞并不簡單，截止目前，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了癌細胞的數(shù)條“逃生通道”：例如LAG-3、TIM-3、TGF-β等。所以，單獨阻斷PD-1這一條逃生通道，效果肯定不理想（癌細胞又不傻，PD-1這條路不通，可以走其它路，狡兔還有三窟呢，何況癌細胞是個“大魔王”）。

基于此，科學家們設計了一種新型的PD-1抗體藥物M7824：同時阻斷PD-L1和TGF-b這兩條“逃生通道”，具體如下圖：

圖1. M7824的結構簡圖

這個藥物，不少咚友都比較熟悉，坊間一直稱之為“二代PD-1”。目前，M7824已經(jīng)公布了多項早期臨床試驗數(shù)據(jù)，效果都還不錯，初步“優(yōu)于”PD-1單藥的臨床數(shù)據(jù)。

2020年2月，M7824公布了針對晚期非小細胞肺癌患者的一期臨床數(shù)據(jù)：

針對PD-L1高表達患者：1200mg的高劑組，客觀緩解率85.7%，比單用PD-1抗體的40-50%要高很多。

針對80名入組的全部患者來說：總體有效率只有21.3%，跟PD-1單藥的數(shù)據(jù)差不多。

所以，這個“二代PD-1”能否真能戰(zhàn)勝PD-1，還需要更多數(shù)據(jù)支撐?；蛟S，將來通過篩選PD-L1和TGF-β高表達人群，可以展現(xiàn)其天然設計優(yōu)勢。

關于M7824的詳細數(shù)據(jù)，參考咚咚之前的文章：

• 三月最耀眼的5大抗癌新藥：有效率近90%
• M7824:多通道搗毀癌細胞“逃生路線”,劃時代的免疫藥物已經(jīng)來臨

PD-1共價蛋白藥物：通透性更好，成本更低

目前，市場上的PD-1/PD-L1藥物都是抗體類藥物。有科學家突發(fā)奇想，人為的設計了一個“非抗體類”的藥物。

具體來說，是在PD-1蛋白中定點引入了一個非天然的氨基酸殘基FSY，這個殘基能夠在PD-1與PD-L1發(fā)生特異性結合的時候與PD-L1發(fā)生不可逆的共價交聯(lián)，從而阻斷PD-L1與T細胞表面的PD-1相互作用。

通俗的說，PD-1抑制劑的作用是在PD-1這把鑰匙與PD-L1這把鎖相互結合的時候把PD-1這把鑰匙直接砸了；而這種“非抗體”鑰匙，是找到另一把鑰匙提前和PD-L1結合，占據(jù)位置。

為了驗證療效，這位科學家在人源化小鼠中進行實驗，發(fā)現(xiàn)這種新型共價蛋白藥物的抗腫瘤效果與傳統(tǒng)PD-L1單抗相當，甚至更高（圖2）。

圖2. 共價蛋白藥物PD-1(FSY)在人源化小鼠腫瘤模型中的治療效果與PD-L1單抗相當或更高

更重要的是，這種新型共價蛋白藥物分子大小僅約為單抗藥物的1/10，并且僅通過大腸桿菌就可以大量生產，制備成本遠低于傳統(tǒng)單抗。

CTLA-4抗體：改造后，副作用更低

CTLA-4單抗可以說是免疫治療藥物的鼻祖，是FDA最早批準的免疫治療藥物，也就是是PD-1單抗的 “大哥”。

然而，由于療效有限 副作用較大，大哥并不如PD-1這個小弟這樣風光無限。但另一方面，大家發(fā)現(xiàn)CTLA-4單抗與PD-1單抗聯(lián)用能夠顯著提升的腫瘤治療效果，這讓科學家們也不甘輕易放棄CTLA-4這個靶點。

經(jīng)過不斷研究，大家發(fā)現(xiàn)CTLA-4單抗的免疫治療效果并非通過阻斷CTLA-4與配體的結合，而是通過抗體介導的細胞殺傷（ADCC）來清除腫瘤中的調節(jié)型T細胞（Treg）。也就是說，它的效果并不像PD-1抑制劑這般徹底。

因此，科研人員在已有的CTLA-4單抗的基礎上進行改造，通過一系列復雜的改造，新型的CTLA-4抑制劑誕生了。

新型的CTLA-4抑制劑能讓外周的Treg不會因為CTLA-4的降解而無法抑制自身免疫，從而減少免疫治療的副作用；腫瘤中高表達CTLA-4的Treg在CTLA-4抗體結合情況下發(fā)生ADCC被清除從而增強腫瘤免疫。

簡單說來，也就是新型的CTLA-4抑制劑明顯降低了副作用，同時增強了它的療效，成了免疫治療中的一支“潛力股”。

小鼠模型中，原本具有嚴重副作用的CTLA-4抗體經(jīng)過改造后顯著減少了免疫治療相關副作用，同時抗腫瘤效果也有顯著提高（圖3）。

圖3. 低pH敏感的CTLA-4抗體顯著減少免疫治療相關副作用（上）

圖3. 同時增強抗腫瘤效果（下）

“益生菌”運輸免疫檢查點阻斷納體

除了改造藥物，科學家們也在優(yōu)化給藥方式，以達到增強療效或者降低副作用的目的。

在近期的一項研究中，科學家使用了一個大家都想不到的給藥系統(tǒng)：“細菌”，結果也是出人意料的不錯。

具體的操作步驟也非?！昂诳萍肌?。

科學家通過基因工程的手段改造了一種對人體無害的大腸桿菌菌株Nissle1917，給它添加了一種“超能力”：它可以自行合成PD-1抗體和CTLA-4抗體。

試想一下，如果在人體內嘗試了這種黑科技，就有一群辛勤的細菌們在不斷生產PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑，成了一個“免疫藥物工廠”，源源不斷的免疫治療藥物在患者體內不斷產生，這將帶來多大的療效！

科研人員在小鼠中驗證了這種“益生菌”的抗腫瘤能力，在經(jīng)過單次腫瘤局部注射后，這種菌能夠在小鼠腫瘤內至少持續(xù)兩周發(fā)揮功能。并且這種“益生菌”主要在腫瘤部位富集，而不會影響正常組織。與傳統(tǒng)抗體治療相比，“益生菌”療法的療效也明顯更好（圖4）。

圖4. 左）腫瘤局部注射生產PD-L1/CTLA-4納體的“益生菌”能很好抑制腫瘤生長；右）靜脈注射的“益生菌”只在腫瘤部位聚集，不影響正常組織

“瘋狂”的科學家們還在不斷探索新的免疫治療道路，也正是有了他們，我們的腫瘤治療道路才會如此的一帆風順，向他們致敬！

同時，我們也堅信，正是基于這些不斷更新的前沿醫(yī)學技術，我們離真正攻克癌癥的時間，已經(jīng)不遠了！

參考文獻：

[1]. Li,Q. et al. Developing Covalent Protein Drugs via Proximity-Enabled ReactiveTherapeutics. Cell 182, 85-97 e16, doi:10.1016/j.cell.2020.05.028 (2020).

[2]. Zhang,Y. et al. Hijacking antibody-induced CTLA-4 lysosomal degradation for safer andmore effective cancer immunotherapy. Cell Res 29, 609-627,doi:10.1038/s41422-019-0184-1 (2019).

[3]. Gurbatri,C. R. et al. Engineered probiotics for local tumor delivery of checkpointblockade nanobodies. Sci Transl Med 12, doi:10.1126/scitranslmed.aax0876(2020).