前言
阿爾茨海默病，簡稱AD，在1906年被德國醫(yī)生Alois Alzheimer首次報道，111年過去了，人類對這個疾病仍然束手無策，與百年前相比并沒有什么本質(zhì)的不同，仍然沒有找到有效治療或積極預防的干預手段。
中國學者新近在國際阿爾茨海默病協(xié)會旗下學術雜志阿爾茨海默病與癡呆轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究和臨床干預（Alzheimer's & Dementia：TRCI)在線發(fā)表的研究成果顯示：無創(chuàng)的深腦磁刺激有望成為有效的干預手段預防和治療阿爾茨海默病。
因為醫(yī)療器械的市場準入不像新藥那樣需要特別漫長的過程，安全無創(chuàng)的磁刺激技術可以直接啟動三期臨床試驗，如果臨床試驗的結(jié)果驗證了基礎研究的成果，獲得批準并在臨床上實際應用就會為期不遠，這將是人類抗爭AD百年歷史上的一個重要里程碑。
現(xiàn)狀
說到阿爾茨海默病，因為95%的病人都是在老年期發(fā)病的，大家就習慣于把他稱作老年性癡呆癥，是導致癡呆的最主要疾病，患病人數(shù)約占到全部癡呆癥病人數(shù)量的三分之二。根據(jù)2015年世界阿爾茨海默病協(xié)會發(fā)布的數(shù)據(jù)，目前全球癡呆患病人數(shù)4780萬，并且發(fā)病人數(shù)還在以每三秒增加一人的速度快速增加，預計2030年患者數(shù)量將達到7470萬人、2050年達到1.3億人。
隨著科學技術的發(fā)展，各種疾病的死亡率紛紛下降，而阿爾茨海默病成為近10年來唯一死亡率還在上升的重大疾病，家庭和社會經(jīng)濟負擔沉重。
中國作為人口大國，預計2050年的AD患病人數(shù)達到2700萬、經(jīng)濟負擔將達到5萬億人民幣。而預計美國的AD經(jīng)濟負擔在2017年就將達到2590億美元，2050年則會突破1萬億美元大關。誰都清楚，如果真的承受這樣大的經(jīng)濟負擔，那么，患者家庭、醫(yī)保系統(tǒng)、乃至整個國家的經(jīng)濟都有可能面臨崩潰！所以，世界主要經(jīng)濟體在2013年的倫敦八國峰會上發(fā)表了聯(lián)合宣言，決定攜手應對嚴峻的形勢。隨后，美國提出目標：2025年之前解決AD問題，并大幅度增加了研究經(jīng)費撥款，2018年的撥款預算已經(jīng)達到18億美元。
然而，自1906年Alzheimer醫(yī)生報道首例患者以來，人類認識AD的時間已經(jīng)過去了111年，直到現(xiàn)在還沒有找到有效治療阿爾茨海默病的干預手段，甚至其病因和發(fā)病機制也仍然不太清楚。經(jīng)美國FDA批準用于治療AD的藥物只有5種，2003年批準了鹽酸美金剛之后，14年來再沒有新藥獲批。即便是已獲批準的藥物，也只能延緩大約半年的病程；如果放在5年以上的時間上去看，基本上可以認為是沒有效果的。
經(jīng)過了無數(shù)的失敗以后，醫(yī)學界目前普遍的看法是：阿爾茨海默病的問題要立足于早期干預和預防！
當我們談阿爾茨海默病的預防的時候，我們是在說：能不能延緩5年的發(fā)病時間？因為，這將減少大約百分之五十的醫(yī)療總支出！
AD防治需要考慮多重因素
壓力管理應該成為重點
隨著阿爾茨海默病（AD）的發(fā)病率迅速增加，制定有效的診斷、預防和治療策略是必要和迫切的。迄今，治療AD的新藥研發(fā)近乎全部失敗，政府和制藥企業(yè)的海量投入尚未獲得成功與回報！
新近的科學研究成果和藥物研發(fā)的失敗都告訴我們：AD患病風險是多因素的，包括了遺傳、生活方式和環(huán)境因素以及全生命周期中各種健康問題的累積。這些因素包括了β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、Tau蛋白異常磷酸化以及神經(jīng)元變性、血腦屏障的破壞、神經(jīng)炎癥、氧化應激、微血管堵塞、細胞骨架和線粒體變化等等因素及其累積。
隨著慢性疾病（如抑郁癥、胰島素抵抗和糖尿?。┑呐d起，AD的患病率還將持續(xù)增加。有證據(jù)表明，與環(huán)境污染，不健康的飲食，腸道菌群紊亂和壓力相關的神經(jīng)炎癥和氧化應激都是上述慢性病和癡呆癥的常見因素。
因此，Nature發(fā)表長篇評論，提出轉(zhuǎn)變思路，將重點轉(zhuǎn)移到預防上[7]。也有越來越多的科學家們開始呼吁神經(jīng)病學家要有靈活的想法去解決阿爾茨海默病的預防和治療問題：除了生活方式的改變（例如促進健康營養(yǎng)，堅持運動鍛煉），通過積極主動的壓力管理減少慢性炎癥反應和氧化應激，應該成為預防和治療AD的重點[8]。
壓力管理的有效性如何評價
從神經(jīng)科學角度看，慢性壓力（學術上叫做應激）通過壓力荷爾蒙的長期過度釋放損傷突觸功能和神經(jīng)可塑性，進而引起一系列的下游病理性改變：破壞海馬神經(jīng)細胞新生能力、減少腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達與釋放、促進炎癥反應，導致情緒問題、睡眠問題等各種行為問題……
那么，有效的壓力管理應該能夠同時解決情緒和睡眠問題，能夠減少炎癥反應，能夠促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達與釋放，能夠促進海馬神經(jīng)細胞新生，能夠保護突觸功能和神經(jīng)可塑性不受損！進而，能夠預防AD！我們需要做的就是找到安全有效的壓力管理手段并驗證其在AD防治上的有效性！
發(fā)現(xiàn)了有效的壓力管理手段
2014年2月由中科院神經(jīng)所仇子龍團隊中科院昆明動物所徐林團隊聯(lián)合發(fā)表在Molecular Brain上的論文指出：高頻節(jié)律性簇狀發(fā)放的、可達深腦的弱強度磁刺激DMS能夠逆轉(zhuǎn)應激導致的神經(jīng)可塑性損傷，促進神經(jīng)細胞新生，促進新生神經(jīng)細胞的發(fā)育從而改善神經(jīng)精神疾病癥狀。在此之前進行的臨床研究也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：DMS能夠有效治療抑郁癥并提升腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF的含量，有效治療阿爾茨海默病，特別是能夠改善情緒和睡眠等行為問題[3][4][5]。
那么，這樣的有效抗應激手段到底能不能預防阿爾茨海默病呢？這是非常值得研究的一項課題。2014年，首都醫(yī)科大學及北京腦重大疾病研究院的王曉民教授團隊決定深入研究可達深腦的節(jié)律性弱強度磁刺激是否能夠成為阿爾茨海默病的有效干預手段？是否能夠有效預防和治療阿爾茨海默??？
全面系統(tǒng)的基礎研究在2016年完成，成果在今年發(fā)表[1][2]。
完整全面的研究報告來了
讓我們看看這兩篇論文：
1、Gamma節(jié)律弱強度磁刺激減輕阿爾茨海默病模型小鼠的神經(jīng)病理改變并挽救記憶和認知損傷。
2、深腦磁刺激促進阿爾茨海默病模型小鼠神經(jīng)發(fā)生并恢復受損的膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)功能
什么什么？等一下，Gamma節(jié)律？似曾相識啊！不是那個什么MIT神經(jīng)大牛的LED減少了β淀粉樣蛋白并激活了小膠質(zhì)細胞的活性嗎？題目我都還記得：MIT神經(jīng)學大牛關于阿爾茨海默病的超級顛覆研究，簡直簡直逆天了……
好，既然你記得這件事，那咱們就從那篇文章說起吧[6]。
老師曾經(jīng)告訴我們，重要的文獻一定要精讀，精讀！要讀得仔細一點才行，一些重要的內(nèi)容可能還不在正文中，那你就要去讀他的supplementary materials，才能完整地理解研究者做了什么。你如果還沒有讀原文，只讀了自媒體的介紹，那我必須先幫你修正錯誤的認知：
首先，阿爾茨海默病的核心癥狀是認知癥狀，其中最常用的檢測指標是學習記憶能力，這個功能與大腦中叫做海馬的一個小區(qū)域有著密切關系。MIT的科學家使用光遺傳學的方法給海馬神經(jīng)細胞以gamma節(jié)律的刺激，結(jié)果減少了海馬β淀粉樣蛋白的含量。
同時，行為學實驗也觀察到了認知能力的提升。但是，請注意：所謂光遺傳學的方法是需要在神經(jīng)細胞中先導入光敏感蛋白、需要手術、需要帶一個辮子（光纖）在頭頂，用于動物實驗。顯然，不能應用于人類的疾病預防或治療。
所以，MIT大牛就想到了好玩的辦法，能不能用節(jié)律性閃爍的燈光？這就是LED故事的由來。
結(jié)果呢？在視皮層觀察到了與LED閃爍對應的gamma節(jié)律的電活動，然后，也觀察到了視皮層的β淀粉樣蛋白含量的減少。
可是，文章正文里沒再說認知這件事！那到底能不能改善認知??？
其實，作者提供了完整的數(shù)據(jù)，明確地告訴我們：gamma節(jié)律的LED刺激減少了視皮層β淀粉樣蛋白，但是，并不能同時減少海馬的β淀粉樣蛋白，同時，也不能改善認知。這些都在支持與補充材料的FIG 5里面說清楚了。
所以，忘了LED這件事吧，“希望在不久的將來每個老年人床頭都有這樣一盞LED燈，讓他們遠離阿爾茨海默病……”？好好讀書，不要存這樣的幻想！大腦是非常精密的，如果視覺刺激直接激發(fā)了海馬的電活動，那絕對不是一件好事！聽說過癲癇發(fā)作嗎？
言歸正傳，以下，讓我們來解讀一下DMS防治阿爾茨海默病的這兩篇基礎研究論文的要點：
1、背景：已知阿爾茨海默病患者在早期就存在腦電活動異常，其中，gamma波段減弱是普遍現(xiàn)象。既然是早期現(xiàn)象，那么能不能通過外界干預提升gamma波段的能量？能提升gamma波段能量的干預手段能不能預防AD的發(fā)生？
2、行為學檢測非常直接地確認了有效性：水迷宮、新穎環(huán)境和物品、筑巢試驗均證明DMS干預對5XFAD這種AD轉(zhuǎn)基因小鼠是有效的。
3、那些病理性改變呢？當然要測，最主要的當然是Aβ，不論是海馬還是皮層，不論是可溶性的和不溶的Aβ，均有減少。
4、那我們再看看突觸功能吧，AD病人的突觸功能損傷先于癥狀的出現(xiàn)已經(jīng)是學術界不爭的共識，保護突觸功能被認為是AD防治的有效策略[9]。DMS干預提升了PSD95（突觸后膜強度蛋白）的含量！而且，電生理實驗中，DMS也成功逆轉(zhuǎn)了受損的LTP！也即是說，DMS能夠預防突觸功能損傷，保護神經(jīng)可塑性。
5、膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)受損是AD的發(fā)病機制之一，已經(jīng)獲批并還在使用的AD治療藥物有4種，其中有三種都是膽堿酯酶抑制劑，是可以增強膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)活性的。DMS減少了膽堿酯酶、提升了乙酰膽堿的含量，說明膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)受到了保護。
6、神經(jīng)細胞新生呢？這個當然要大說特說了：AD模型鼠的海馬神經(jīng)細胞新生能力也有提高，這可是神經(jīng)科學家們夢寐以求的結(jié)果呢！
7、回到最初的問題：gamma節(jié)律的外界刺激有沒有改變gamma頻段的功率？歡呼吧：海馬的gamma頻段功率被提升了！
8、Tau蛋白磷酸化怎么樣？Tau蛋白沉積怎么樣？暫時，Tau蛋白需要另一種模型動物，這個實驗還沒有用到這個模型，所以暫時還沒有證據(jù)。
真是太強大了，激動人心。還有沒有？激動人心的其他內(nèi)容還有沒有？
有！真的很激動人心，雖然論文的作者只是輕描淡寫地討論了這個問題，但在我看來，這是特別特別了不起的內(nèi)容：最近的AD研究指出，神經(jīng)炎性反應和對應的小膠質(zhì)細胞過度激活可能是“過猶不及”導致突觸丟失的罪魁禍首，而DMS在這個問題上有了大！大！大！的逆轉(zhuǎn)，奇跡般的逆轉(zhuǎn)簡直簡直逆天了：上面說的這一切改變，都沒有驚動小膠質(zhì)細胞的大量激活，比起沒有DMS干預的對照組，經(jīng)過DMS干預的模型鼠小膠質(zhì)細胞的激活是相對減少的！哇喔，神經(jīng)炎癥反應沒那么激烈，以至于就連小膠質(zhì)細胞的抗炎作用都還沒有充分用上就完成任務了！?。?br>
需要再次強調(diào)：從病因?qū)W出發(fā)解決AD問題，就一定會同時解決多種AD致病假說相關的大多數(shù)問題。現(xiàn)在這些結(jié)果，恰恰說明DMS是靶向AD病因的有效干預手段！至于AD的先發(fā)或核心的病因到底是應激、Aβ、TAU、神經(jīng)炎癥、突觸丟失還是什么其他東東現(xiàn)在仍然不十分清楚。但是，對于臨床應用的目的來講，已經(jīng)不那么重要了，我們知道DMS靶向的是病因并收獲了綜合的效果就可以了！
離開實際的臨床應用
還有多遠的距離
DMS的產(chǎn)業(yè)化一直就在進行中，論文中提到了實驗用的DMS儀器是由北京澳丹斯生物科技有限公司提供的。之前，早在2009年，衛(wèi)生部北就已經(jīng)完成了治療阿爾茨海默病116例的臨床研究，首都醫(yī)科大學附屬北京安定醫(yī)院也進行了治療抑郁癥的臨床試驗，結(jié)果均顯示良好的安全性和有效性。目前，正在準備治療阿爾茨海默病、預防阿爾茨海默病、治療抑郁癥、預防抑郁癥復燃復發(fā)等適應癥的多中心注冊臨床試驗。DMS防治AD距離正式在臨床上的應用，只剩下一個多中心大樣本的注冊臨床試驗了（相當于藥品的三期臨床試驗），可期可待！
DMS輸出的是弱強度磁場，無需定位，不需要專業(yè)人士操作。因此，可居家使用，特別適合于長期的預防和維持治療之需。
DMS技術擁有中美日韓印的發(fā)明專利，完全自主知識產(chǎn)權(quán)。這次，人類克服重大疾病的進程上，中國科學家可能再次做出重大貢獻。
參考文獻：
1、J. Zhen et al. Gamma rhythm low field magnetic stimulation alleviates neuropathologic changes and rescues memory and cognitive impairments in a mouse model of Alzheimer’s disease. Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 3 (2017) 487-497
2、Zhen J, et al. Deep Brain Magnetic Stimulation Promotes Neurogenesis and Restores Cholinergic Activity in a Transgenic Mouse Model of Alzheimer’s Disease. Front. Neural Circuits (2017)11:48.
3、Zhang Y et al. Deep-brain magnetic stimulation promotes adult hippocampal neurogenesis and alleviates stress-related behaviors in mouse models for neuropsychiatric disorders. Molecular Brain 2014, 7:11
4、彭丹濤 等，深部腦磁刺激技術治療阿爾茨海默病的臨床研究，中華老年醫(yī)學雜志2012年11月第31卷第11期 929-931
5. 肖樂 等， 深部經(jīng)顱磁刺激對難治性抑郁癥患者的療效及對血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響，臨床精神醫(yī)學雜志 2015年第5卷6期 361-364
6、Iaccarino HF, et al. Gamma frequency entrainment attenuates amyloid load and modifies microglia. Nature. 2016 Dec 7; 540(7632): 230-235
7、Eric McDade & Randall J. Bateman. Stop Alzheimer’s before it starts.Nature. 2017 Jul 12;547(7662):153-155
8、Grazyna Pomorska & Judith K. Ockene. A general neurologist's perspective on the urgent need to apply resilience thinking to the prevention and treatment of Alzheimer's disease. Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions 3 (2017) 498-506.
9、Lu B et al, BDNF-based synaptic repair as a disease-modifying strategy for neurodegenerative diseases. Nat Rev Neurosci.2013 Jun; 14(6), 401-416.
來源：安提思
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