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Rubius Therapeutics Ph 1 ：
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為什么會用紅細(xì)胞作為載體：現(xiàn)有的細(xì)胞治療針對特定類型的癌癥有效，但是受限于適應(yīng)癥類型、嚴(yán)重副反應(yīng)、PK及生物分布不可測、成本高及缺乏異體細(xì)胞療法
為什么用紅細(xì)胞？像O- 型血可以供給95%的人群，紅細(xì)胞壽命長達(dá)120d，成熟后沒有核結(jié)構(gòu)，且限定分布在脈管系統(tǒng)
Red Cell Therapeutics?平臺可以將造血干細(xì)胞改造成治療性紅細(xì)胞，流程如下：先從單個健康的O-型血的志愿者體內(nèi)收集CD34+造血干細(xì)胞，通過病毒載體轉(zhuǎn)染等技術(shù)對細(xì)胞進(jìn)行基因工程改造，之后對細(xì)胞進(jìn)行增殖和定向分化，使其分化為成熟的無核紅細(xì)胞，最終制成細(xì)胞治療產(chǎn)品——通常一個健康的志愿者制備的樣本可以制備100-1000份off-the-shelf的成品
早前這公司雄心勃勃，橫跨罕見病、腫瘤和自免三大快
罕見病領(lǐng)域進(jìn)展最快的是RTX-314，治療苯丙酮尿癥，是利用紅細(xì)胞免于免疫系統(tǒng)攻擊在胞內(nèi)表達(dá)苯丙氨酸酶/PAL的酶替代療法，去年剛dose了一個患者就馬失前蹄，獲得"無法解釋"的數(shù)據(jù)："臨床試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)不良事件，RTX-134的耐受性良好；對于臨床試驗(yàn)中首個患者出現(xiàn)無法解釋的數(shù)據(jù)，部分原因可能是給藥量不足或流式細(xì)胞儀的靈敏性"
“While there were no reported adverse events and RTX-134 administration was well tolerated, the results from the first patient were uninterpretable possibly due, in part, to the low dose of cells administered and the sensitivity of the flow cytometry assay used to detect circulating cells”
然后一點(diǎn)也沒掙扎，身體很誠實(shí)宣布將改變策略，將研發(fā)重點(diǎn)轉(zhuǎn)向癌癥和自免領(lǐng)域
又是How old are you的問題，為什么還是紅細(xì)胞療法，這里指出了一般開發(fā)的激動劑和重組細(xì)胞因子藥物的幾個問題：毒性大治療窗口窄、相比于天然配體外源制備的激動抗體活性降低、缺乏激活免疫細(xì)胞所需的多個信號
Agonist antibodies and recombinant cytokines have had limited success in the clinic due to three factors: severe toxicity leading to a narrow therapeutic index, the diminished activity of an agonistic antibody compared with the natural ligand, and the lack of multiple signals needed to effectively activate most cell types.
然后俺們那嘎達(dá)的RCT（Red Cell Therapeutics?）有著很多的優(yōu)勢：
表達(dá)配體有著天然的構(gòu)象可以有效的介導(dǎo)細(xì)胞間相互作用并促進(jìn)免疫突觸的形成
臨床前模型證明了紅細(xì)胞上表達(dá)的共刺激信號分子間及與其他免疫療法可以協(xié)同增效
限定在脈管系統(tǒng)，避免了系統(tǒng)治療中傳統(tǒng)藥物進(jìn)去肝臟引起肝毒性
治療窗口寬
進(jìn)展最快就是上面的RTX-240，在紅細(xì)胞表面同時呈現(xiàn)數(shù)十萬個4-1BBL和IL-15TP來模擬第2和第3信號：
4-1BBL作為共刺激分子來促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖與活化及INFγ的分泌
IL15TP則是IL-15與IL-15Rα融合通過促進(jìn)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的增殖及NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用更好的激活了適應(yīng)免疫和天然免疫
可以激活適應(yīng)性免疫和天然免疫細(xì)胞的激動性通路來增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)，克服對免疫治療的抵抗，同時將細(xì)胞限定在脈管系統(tǒng)和脾臟降低毒性，拓寬了治療窗口
臨床前研究
相比4-1BB激動抗體，4-1BBL天然構(gòu)象能夠根強(qiáng)的激活NF-κB信號
不管是協(xié)同還是互補(bǔ)，4-1BBL和IL-15TP可以促進(jìn)在適應(yīng)性免疫和天然免疫系統(tǒng)中關(guān)鍵的細(xì)胞的增殖和活化
相比4-1BB激動抗體和rILl15，RTX-240可以更好的激活并擴(kuò)增NK和CD8+ T細(xì)胞
NK細(xì)胞的功能與活化依賴于RCTs/NK細(xì)胞數(shù)量比，并且與表達(dá)的4-1BBL+IL-15TP直接相關(guān)
增強(qiáng)NK細(xì)胞對AML細(xì)胞株的細(xì)胞毒作用
mRBC-240（murine surrogate）在腫瘤模型中可以擴(kuò)增功能性的CD8+ T和NK細(xì)胞，而且抗腫瘤效應(yīng)與分化的NK細(xì)胞的擴(kuò)增相關(guān)
另外和4-1BB激動單抗相比，mRBC-240（murine surrogate）由于限定在脈管系統(tǒng)也沒有發(fā)現(xiàn)體內(nèi)毒性
總結(jié)下：沒有肝毒性，單藥就可以抑制腫瘤
下面看臨床更新
RTX-240在經(jīng)治的實(shí)體瘤的特定患者中產(chǎn)生了臨床獲益：包括1例確認(rèn)的PR（肛門癌）、1例未確認(rèn)的PR（葡萄膜黑色素瘤）、4例SD（NSCLC、STS、胰腺癌和前列腺癌各1例），細(xì)節(jié)如下：
入組復(fù)發(fā)難治的實(shí)體瘤和AML，其中實(shí)體瘤分單藥及聯(lián)合PD-1，AML只有單藥；后續(xù)根據(jù)實(shí)體瘤單藥的結(jié)果進(jìn)行特定腫瘤的Ph2擴(kuò)增及聯(lián)合PD-1 的治療
目前實(shí)體瘤部分中完成了5個劑量隊(duì)列的研究，其中16例患者可進(jìn)行安全性評估(主要終點(diǎn))，15例患者可進(jìn)行療效評估(次要終點(diǎn))，仍在繼續(xù)招募受試者：目前沒有報(bào)道DLT及Gr3-4 AEs，共有2例PR(其中1例未確認(rèn))和4例SD，PD包括NK和T細(xì)胞的活化、擴(kuò)增和遷移，而PK、安全性及NK細(xì)胞擴(kuò)張?bào)w現(xiàn)出量效關(guān)系；而AML部分共有5例患者接受了2個劑量
病例研究
1例轉(zhuǎn)移性肛門癌患者確認(rèn)PR：先前接受PD-L1(LY3300054)作為1L，后接受atezolizumab+ICOS激動劑作為2L，入組前為PD，接受1e8 Q4W劑量后，第3個療程病灶縮小11%獲得SD，而在第5個療程病灶縮小34%確認(rèn)PR，到了第7和第9個療程分別縮小51%和54%，治療已經(jīng)持續(xù)了8個月
1例轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者獲得uPR：經(jīng)NIVO+IPI作為1L治療后進(jìn)展，接受1e8 Q4W劑量后，第3個療程獲得SD，第5個療程靶病灶消失
同時15個位于肝臟的非靶病灶中能夠有14個在第5個療程就完全能消失
實(shí)體瘤初步臨床
患者基線：
中位年齡55，男女各半，非拉美裔占68%
下消化道腫瘤和黑色素瘤分別4例和5例超過一半
先前接受治療的線程數(shù)中位值3，其中接受過PD-1/-L1及接受過NIVO+IPI的個11例和5例
安全性：
治療相關(guān)的不良事件：最常見的Gr1-2 TRAEs為疲勞(n=4)、寒戰(zhàn)、惡心、食欲下降和關(guān)節(jié)痛，各報(bào)告了3例；無Gr3-4 TRAEs，無DLT
免疫相關(guān)的不良事件：5例患者身上報(bào)道了10例Gr1-2的irAE，沒有報(bào)道Gr3-4的irAE，
irAE發(fā)生的中位時間是42d；Gr2的irAE包括肺炎、腎減和甲減；Gr1的irAE包括關(guān)節(jié)痛 (n=3)、肌痛 (n=2)、AST升高(n=1)和ALT升高(n=1)
由于患者需要至少一次掃描，所以納入療效評估的是14例患者，除了1例cPR和1例uPR外還有4例SD，其中兩例PR 的患者先前均接受過PD-1/PD-L1治療
2例PR患者接受的是不同劑量，剩余4例SD患者持續(xù)時間＞12周，目前仍有4例患者在組
PD數(shù)據(jù)
RTX-240能夠引起NK和記憶型CD8+ T細(xì)胞的活化和增殖
幾點(diǎn)證據(jù)證明激活了天然和適應(yīng)性免疫
目前已經(jīng)2例PR 說明活化and/or擴(kuò)增了NK細(xì)胞或記憶型CD8+ T細(xì)胞
與細(xì)胞毒作用及因子分泌相關(guān)的2種NK細(xì)胞亞群比例升高
引起特定標(biāo)記的NK細(xì)胞受體表達(dá)：NKp30+ NK細(xì)胞擴(kuò)增及NKG2D/NKG2A受體比例升高，未來可用來預(yù)測對RTX-240的敏感性
腫瘤浸潤數(shù)據(jù)
腫瘤浸潤從邊緣到進(jìn)入TME
5例患者中有3例發(fā)現(xiàn)了T細(xì)胞和NK細(xì)胞的這種遷移，包括間皮瘤、STS和AML各1例
4例實(shí)體瘤患者中3例觀察到PD-L1表達(dá)升高、M1/M2 型巨噬細(xì)胞比例升高，可能增強(qiáng)腫瘤相關(guān)的免疫應(yīng)答
AML患者中活化的NK和T細(xì)胞向骨髓的遷移與骨髓細(xì)胞性升高相關(guān)
RTX-240開發(fā)計(jì)劃及適應(yīng)癥選擇
小結(jié)
附紅細(xì)胞療法與其他治療的比較
后續(xù)有機(jī)會更新
管線
RTX-224與RTX-240類似，只是換成了IL-12：可以促進(jìn)Th1免疫、T細(xì)胞及NK細(xì)胞增殖、CD8+ T及NK細(xì)胞的細(xì)胞毒作用和IFNγ的分泌
另外就是RTX-321這種基于aAPC，除了激活，還通過表達(dá)MHC呈遞特定的抗原肽，具備1+2+3完整的免疫信號，來促進(jìn)對特異的免疫應(yīng)答
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