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今天小編綜合最近的國際國內(nèi)盛會(huì)中關(guān)于EGFR-TKI治療進(jìn)展，為大家總結(jié)幾點(diǎn)如何提高EGFR-TKI靶藥療效的建議。

肺癌EGFR靶藥眾多，從一代的吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬蕉陌⒎ㄌ婺帷⑦_(dá)克替尼到三代的奧希替尼均已上市就位。每種藥物都有自己的靶點(diǎn)特色及藥理特征。都是治療EGFR突變肺癌的好藥。

雖然有代數(shù)之分，這五種TKI靶向藥物卻都可以直接用在EGFR突變患者的一線用藥。且獲得了優(yōu)于化療的陽性結(jié)果。在不同靶藥間比較，三代優(yōu)于二代優(yōu)于一代。

但是問題來了，先用哪個(gè)藥更好呢？是不是直接使用療效最好的三代奧希替尼更好呢？這一話題在2018WCLC上的得到了多位專家的辯論。

其中一位專家就目前的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了藥物治療程式的模擬：

模式一：易瑞沙/特羅凱+奧希替尼（T790M+）：OS是38.8個(gè)月

模式二：阿法替尼+奧希替尼（T790M+）：OS＞48個(gè)月

模式四：奧希替尼+其他治療如化療或靶向：OS未成熟

雖然首選奧希替尼的PFS最長，但是直接使用奧希替尼并沒有得到專家的一致支持。部分專家解釋道：如果直接使用奧希替尼，其耐藥后只有15-25%的患者會(huì)進(jìn)入到C797S的繼發(fā)耐藥進(jìn)程中，剩下的患者很可能直接進(jìn)入無靶藥時(shí)代，相當(dāng)于我們?nèi)藶榧涌炝四[瘤細(xì)胞的耐藥進(jìn)化。而按照先一代二代再三代的使用，一半多的患者會(huì)進(jìn)入T790M的突變模式進(jìn)展，總體無進(jìn)展時(shí)間至少在3年以上，時(shí)間上更從容。因此部分專家似乎更支持一代阿法替尼序貫三代奧希替尼的用法。

另一位專家從整體治療的角度展示了目前的EGFR-TKI的治療思路，即將其他治療也融入其中，比如初始采用TKI聯(lián)合化療，在TKI耐藥后先進(jìn)行化療再返回進(jìn)行TKI用藥，也為延緩疾病進(jìn)展提供思路。

雖然TKI的有效率已經(jīng)比較高，但是單藥對抗仍然勢單力薄，如果將其他治療適當(dāng)結(jié)合其中，既能提高療效，也能延緩各種耐藥產(chǎn)生。今天為大家介紹幾種目前比較火熱的聯(lián)合治療模式。

貝伐單抗作為抗血管類藥物，在很多疾病情況下（如胸腹水、腦轉(zhuǎn)移）有著特殊的用處。日常作為化療方案的最佳搭檔用于肺癌的一線及跨線治療。同時(shí)由于不良反應(yīng)較少，其與TKI聯(lián)合使用的價(jià)值頗高。在這兩年的ASCO大會(huì)上也報(bào)導(dǎo)了多項(xiàng)聯(lián)合試驗(yàn)的陽性結(jié)果。

在一項(xiàng)III期NEJ026研究中，采用厄洛替尼單藥或聯(lián)合貝伐單抗一線治療EGFR突變的晚期肺癌患者。

結(jié)果顯示，主要研究終點(diǎn)PFS，厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗達(dá)到了16.6個(gè)月，比單獨(dú)使用厄洛替尼組，延長了4個(gè)多月，有明確的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

此外，還有奧希替尼聯(lián)合貝伐單抗治療的試驗(yàn)正在開展中，早期78%的有效率已經(jīng)為此試驗(yàn)開了不錯(cuò)的開頭。

AC化療方案對于肺腺癌效果非常不錯(cuò)，如果將靶向和化療進(jìn)行結(jié)合用藥，療效是否更佳？III期研究NEJ009探討了吉非替尼聯(lián)合AC方案的聯(lián)合療效。

結(jié)果顯示：相比單用靶向，靶化聯(lián)合化療的有效率可以提高近20%，PFS優(yōu)勢更為明顯，可以提高9個(gè)月。有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

但是比較兩組患者的總生存差異，靶化聯(lián)合組雖能提高OS，52.2月 : 38.8月。但最終并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

阿帕替尼是國產(chǎn)研發(fā)的以抗血管為主的多靶點(diǎn)小分子口服靶藥。目前單藥使用在多個(gè)癌種中應(yīng)用。在2018WCLC上，有研究者將阿帕替尼500mg聯(lián)合吉非替尼250mg用于EGFR突變的晚期NSCLC一線治療，結(jié)果顯示不良反應(yīng)可控，并有延長PFS的趨勢。

這種強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合在免疫治療剛出現(xiàn)時(shí)就被研究者設(shè)計(jì)出多種試驗(yàn)，雖有療效但是卻存在著潛在的毒性風(fēng)險(xiǎn)，主要是兩種藥物均具有的疊加毒性----間質(zhì)性肺炎。很多患者在靶藥前用了PD1，發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高。亞洲人群（日本）的發(fā)生率也偏高。因此這類藥物的聯(lián)用，雖然有很大的研究價(jià)值，但需要通過各種手段減低用藥風(fēng)險(xiǎn)。

目前很多患者處于9291耐藥階段，學(xué)會(huì)處理9291的耐藥也是延緩疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。下圖展示了奧希替尼的多種耐藥原因，排除未知原因，C797S的繼發(fā)突變和MET擴(kuò)增是已知的比較明確的兩種耐藥機(jī)制，且所占比例也比較大，分別為22%和30%。因此使用9291耐藥的患者也要學(xué)會(huì)這兩種耐藥方式的處理。

（1）針對MET擴(kuò)增的處理：采用9291聯(lián)合MET抑制劑如沃利替尼

相關(guān)TATTON研究已經(jīng)獲得初步結(jié)果，奧希替尼耐藥后伴發(fā)MET擴(kuò)增的患者采用9291+沃利替尼治療后，整體有效率為33%。如果在一代TKI耐藥后就出現(xiàn)MET擴(kuò)增，采用該方案治療整體有效率高達(dá)60%左右。因此MET擴(kuò)增是EGFR靶藥耐藥后患者朋友必須注意的一種原因。除了沃利替尼，坊間也會(huì)采用184聯(lián)用，效果也不錯(cuò)。

（2）針對C797S的處理：

這個(gè)耐藥機(jī)制目前也研究較為明確，主要分順式反式。如果C797S與T790M處于反式突變，可以采用奧希替尼+易瑞沙分別對抗的方式進(jìn)行用藥。

如果是順式，即C797S和T790M在同一條染色體上發(fā)生突變，之前一代聯(lián)三代的用法就無效了，這種臨床前研究顯示布加替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療是有效的。這類TKI靶藥聯(lián)合EGFR單抗的治療方式其實(shí)很早之前就有研究。如下圖中，采用阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療TKI耐藥的肺癌患者，可獲得29%的有效率。