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今日，阿斯利康廠家震撼宣布PARP抑制劑奧拉帕尼國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市。PARP抑制劑這類(lèi)藥物作用于DNA，抑制PARP酶，但是針對(duì)BRCA突變。與大家既往認(rèn)知的靶藥完全不一樣，也是腫瘤靶藥領(lǐng)域的一個(gè)獨(dú)特派別，而此類(lèi)藥物抑制DNA錯(cuò)誤修復(fù)的能力與鉑類(lèi)化療藥物十分相似，小編一直稱(chēng)這類(lèi)藥為“化療性”靶藥，用法多樣，今天小編就介紹一下該類(lèi)藥物在各癌種的使用情境。

在用這個(gè)藥之前，醫(yī)患朋友們一定要理解這個(gè)藥的作用機(jī)制，有的放矢使用。奧拉帕尼是PARP酶抑制劑，它的靶點(diǎn)不是大家認(rèn)為的PARP，而是同樣對(duì)DNA修復(fù)有重要作用的BRCA基因。因此，患者如果檢測(cè)出BRCA突變，就可使用PARP抑制劑。有很多人不明白如此搭配的原由。大家可以簡(jiǎn)單理解為“雪上加霜”的理論。

DNA的修復(fù)系統(tǒng)有2種，單鏈修復(fù)以及雙鏈修復(fù)，而負(fù)責(zé)這兩種修復(fù)的主要的酶類(lèi)分別是PARP酶及BRCA基因指導(dǎo)合成的蛋白酶。因此當(dāng)BRCA突變后，雙鏈修復(fù)喪失，此時(shí)我們“雪上加霜”，再配以PARP抑制劑靶藥，單鏈修復(fù)的途徑也被阻斷。細(xì)胞增殖分裂生長(zhǎng)過(guò)程中發(fā)生的基因錯(cuò)誤都無(wú)法修繕，累積后就會(huì)造成DNA的極度紊亂，引起帶有BRCA突變腫瘤細(xì)胞的死亡。

這是最初的奧拉帕尼使用基礎(chǔ)理論，而隨著藥物的應(yīng)用演化，奧拉帕尼類(lèi)藥物的適應(yīng)癥在逐步擴(kuò)大，也可從下面的藥物使用中可以看到。即不依賴(lài)BRCA的突變陽(yáng)性。而是著眼于鉑類(lèi)敏感，因?yàn)檠芯勘砻縻K類(lèi)的敏感程度與PARP藥物的療效呈正比。除此，其作用DNA的屬性也成為了很多藥物的聯(lián)合拍檔。下面看一下奧拉帕尼的各種用法。

（我司在開(kāi)展卵巢癌PARP抑制劑臨床試驗(yàn)，感興趣的患者朋友文末報(bào)名參加）

在卵巢癌該藥獲批了2個(gè)適應(yīng)癥及3種種聯(lián)合治療：

1.FDA批準(zhǔn)其用于鉑類(lèi)化療后達(dá)到CR或PR的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的維持治療。

2.FDA批準(zhǔn)其用于至少三線(xiàn)化療后復(fù)發(fā)的具有g(shù)BRCA突變的晚期卵巢癌患者解救治療。

3.奧拉帕尼聯(lián)合化療治療鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌

4.奧拉帕尼聯(lián)合PDL1單抗治療晚期卵巢癌

5.奧拉帕尼聯(lián)合西地尼布或是貝伐單抗

1、奧拉帕尼維持治療鉑類(lèi)敏感卵巢癌

該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)是基于solo2 & study19的臨床試驗(yàn)結(jié)果。

在study19中，將既往至少接受過(guò)兩線(xiàn)含鉑化療的卵巢癌患者在鉑類(lèi)敏感的情況下分別采用了奧拉帕尼維持治療或安慰劑維持治療。結(jié)果顯示PFS達(dá)到11.2個(gè)月，明顯高于對(duì)照組4.2個(gè)月。優(yōu)勢(shì)明顯。

而維持治療在具有BRCA突變的患者中優(yōu)勢(shì)進(jìn)一步加大，在SOLO2試驗(yàn)中，將295名帶有g(shù)BRCA突變的復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌、或是原發(fā)性腹膜癌患者在鉑類(lèi)化療后的緩解期分別采用奧拉帕尼或安慰劑維持治療。研究發(fā)現(xiàn)，接受olaparib治療（300mg，每日口服兩次）的患者，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為19.1個(gè)月，相較對(duì)照組的患者（5.5個(gè)月）得到了顯著延長(zhǎng)?；颊哌M(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)下調(diào)70%！

數(shù)據(jù)大家已經(jīng)看到，有兩點(diǎn)需要聲明一下：

（1）鉑類(lèi)敏感的概念：即鉑類(lèi)化療結(jié)束到疾病復(fù)發(fā)的時(shí)間≥6個(gè)月。正確定義自己的鉑類(lèi)屬性。

（2）維持治療的意義：很多患者在經(jīng)過(guò)化療病情控制后，回家休整定期復(fù)查，直至下一次復(fù)發(fā)。如果我們?cè)谶@段空閑時(shí)期采用一種低毒口服的藥物來(lái)長(zhǎng)期控癌，延緩復(fù)發(fā)，這樣整體病程會(huì)整體后延，延長(zhǎng)生存。

2、奧拉帕尼解救治療具有BRCA胚系突變的卵巢癌

基于Study 42（NCT01078662）結(jié)果。該試驗(yàn)將137名接受了三次以上化療復(fù)發(fā)的晚期gBRCAm卵巢癌患者進(jìn)行奧拉帕尼，400 mg，每日兩次治療。 獲得了34%的ORR有效率。

有的患者朋友納悶了，什么鉑類(lèi)敏感，什么胚系突變。給大家一個(gè)大概的關(guān)系式，胚系突變＞體系突變＞鉑類(lèi)敏感，越屬于前面的患者使用奧拉帕尼的效果越好，治療也可以從維持治療提升至挽救治療。而你屬于哪種突變，這個(gè)通過(guò)基因檢測(cè)明確。其中高級(jí)別的漿液性卵巢癌發(fā)生BRCA突變的概率接近50%，此類(lèi)人群藥關(guān)注BRCA的檢測(cè)。且具有胚系突變的患者要注意自己是否會(huì)有家族遺傳傾向。

3、奧拉帕尼聯(lián)合紫杉醇+卡鉑治療卵巢癌

在study41中，采用奧拉帕尼聯(lián)合TP化療聯(lián)合治療鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)的高級(jí)別漿液性卵巢癌。與對(duì)照組單獨(dú)的TP化療相比，PFS分別為12.2:9.6個(gè)月，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此體質(zhì)好的患者可以嘗試聯(lián)合方案。

但是，這里，需要提醒大家一點(diǎn)的是，聯(lián)合中，奧拉帕尼要減半使用，改為200mg，卡鉑的劑量也有所減少，曲線(xiàn)下面積AUC是4不是6，后期奧拉帕尼維持治療劑量恢復(fù)至400mg。應(yīng)該是考慮到血象的問(wèn)題。

4、Durvalumab聯(lián)合奧拉帕利治療治療卵巢癌

奧拉帕尼可以增加DNA的錯(cuò)誤率，由此合成的不正常的抗原就會(huì)增多，就會(huì)激發(fā)免疫治療的療效。這一理論也被研究者們抓住，并開(kāi)創(chuàng)了免疫聯(lián)合PARP抑制的系列試驗(yàn)。目前大批試驗(yàn)都在進(jìn)行中，這里給大家展示其中一個(gè)初期結(jié)果。

在MEDIOLA試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)中，采用奧拉帕尼+和durvalumab治療復(fù)發(fā)性鉑類(lèi)敏感性BRCA突變卵巢癌患者，共納入32例患者，治療開(kāi)始于4周的奧拉帕尼單藥治療，然后同時(shí)用PARP抑制劑和durvalumab治療。結(jié)果顯示，有效率ORR達(dá)到71%，即32名患者中有23名患者對(duì)olaparib加durvalumab有客觀反應(yīng)，其中6名（19％）完全緩解。 亞組分析顯示，之前接受≥3種治療方案的患者也呈現(xiàn)一致的有效性。

隨著PD1的上市，這一聯(lián)合可以考慮偶。

5、奧拉帕尼聯(lián)合西地尼布/貝伐單抗

在2014年ASCO的時(shí)候，研究者就報(bào)道了一項(xiàng)采用奧拉帕尼聯(lián)合西地尼布治療鉑類(lèi)敏感復(fù)發(fā)的高級(jí)別漿液性卵巢癌患者。聯(lián)合治療的ORR達(dá)到84%（包括 3 例完全緩解和 33 例部分緩解），一度被非常看好。但是后期由于毒副反應(yīng)太大并未成形。目前也有人嘗試聯(lián)合貝伐單抗。

（目前我司在開(kāi)展PARP抑制劑在鉑類(lèi)敏感乳腺癌的臨床試驗(yàn)，感興趣的朋友文末報(bào)名）

1、FDA批準(zhǔn)奧拉帕尼用于HER2陰性具有g(shù)BRCA突變的乳腺癌患者的挽救治療

該適應(yīng)癥的批準(zhǔn)是基于OlympiAD III期試驗(yàn)數(shù)據(jù)。OlympiAD研究對(duì)比了奧拉帕尼與傳統(tǒng)化療方案（卡培他濱、長(zhǎng)春瑞濱或艾瑞布林），治療HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌伴有BRCA1或BRCA2突變患者的療效和安全性。

試驗(yàn)結(jié)果表明，與化療組相比，奧拉帕尼顯著延長(zhǎng)了患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42％（中位7.0 vs 4.2個(gè)月）。存在可測(cè)量病灶的167名患者服用奧利帕尼，客觀緩解率達(dá)到了52％，而化療組66位患者的客觀緩解率僅為23％。

提示三陰乳癌的患者BRCA突變的概率較高，30%左右，此類(lèi)患者可積極考慮BRCA的檢測(cè)和奧拉帕尼的應(yīng)用。

2、Durvalumab聯(lián)合奧拉帕利治療乳腺癌

2017年圣安東尼奧乳腺癌大會(huì)上，公布了Durvalumab聯(lián)合奧拉帕利（olaparib），用于BRCA基因突變的、HER2擴(kuò)增陰性的晚期乳腺癌患者，疾病控制率高達(dá)80%，超過(guò)了試驗(yàn)開(kāi)始前制定的預(yù)期目標(biāo)（12周疾病控制率75%）。

入組25名多線(xiàn)治療失敗的、難治的BRCA突變的晚期乳腺癌患者。其中12名患者激素受體陽(yáng)性，13名患者為三陰性乳腺癌。導(dǎo)入期（前4周）每天2次300mg 單藥Olaparib治療，隨后奧拉帕利300mg，每天2次+PD-L1單抗 durvalumab 1500mg，4周1次。

有效率為52%，疾病控制率為80%。

1、奧拉帕尼單藥治療前列腺癌

 2016年1月，F(xiàn)DA 授予阿斯利康奧拉帕尼突破性療法資格，在既往接受過(guò)一種基于紫杉烷的化療及至少一種最新激素藥物治療的患者中，用于 BRCA1/2 或 ATM 基因突變轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（mCRPC）治療。該授予基于2 期 TOPARP-A 試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)也被發(fā)表在權(quán)威雜志《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》（New England Journal of Medicine）上。

TOPARP-A試驗(yàn)是一個(gè)多中心、單臂、開(kāi)放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)，招募了49名經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)療法治療但無(wú)效的晚期前列腺癌男性患者，其中16例經(jīng)基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)BRCA1/2、ATM、或CHEK2等至少一個(gè)DNA修復(fù)基因突變。

雖然患者整體的緩解率（ORR）為32.7%，但對(duì)于存在DNA修復(fù)缺陷的患者來(lái)說(shuō)，奧拉帕尼的應(yīng)答率接近90%（14/16）。不僅前列腺腫瘤的生長(zhǎng)受到抑制甚至縮小，多數(shù)患者的前列腺特異性抗原（PSA）水平也降到之前的一半以下，血液中循環(huán)腫瘤細(xì)胞計(jì)數(shù)也顯示明顯下降?？偵嫫陂L(zhǎng)于同類(lèi)患者預(yù)期的存活時(shí)間。該研究中14例患者主要存在著胚系基因突變、致病基因突變等。而存在體細(xì)胞基因突變的患者也有可能從PARP抑制劑中獲益。

2、奧拉帕尼單藥或者聯(lián)合durvaluamb治療前列腺癌

今年的ASCO大會(huì)上就報(bào)道了一項(xiàng)采用PD-L1單抗durvalumab和奧拉帕尼聯(lián)合治療CRPC試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示：接受治療的10例患者中，8例PSA（前列腺抗原）下降，其中5例下降幅度超過(guò)50%，分別達(dá)到99%、79%、73%、59%。中位PFS達(dá)到7.8個(gè)月。3/4級(jí)不良反應(yīng)主要包括2例貧血、以及各1例的血小板減少、淋巴細(xì)胞減少、中性粒減少、惡心、疲乏、尿路感染及肺感染。呈現(xiàn)出非常良好的耐受性及臨床抗癌活性。

另外大會(huì)還公布了另外一項(xiàng)隨機(jī)II期試驗(yàn)設(shè)計(jì)，比較奧拉帕利olaparib或阿比特龍abiraterone + olaparib用于具有DNA修復(fù)缺陷的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者（mCRPC）療效，目前試驗(yàn)正在招募中，期待奧拉帕尼在前列腺癌有更好的數(shù)據(jù)結(jié)果。這些方法相結(jié)合是令人興奮的。

BRCA基因突變?cè)谝认侔┗颊咧幸膊⒉簧僖?jiàn)，5%甚至更高比例的患者均攜帶有BRCA突變。因此，將PARP抑制劑單獨(dú)或者聯(lián)合其他藥物，可以用于晚期胰腺癌患者的治療。之前有研究發(fā)現(xiàn)奧拉帕尼聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌患者，ORR達(dá)到27%。

病情簡(jiǎn)介：患者，男，60歲， 2013年6月確診為轉(zhuǎn)移性前列腺癌，并出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。因有家族史，基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)有害的種系BRCA2突變。

既往治療：在新輔助激素治療后，患者根治性前列腺切除術(shù)后進(jìn)行阿比特龍雄激素剝奪治療， 4個(gè)月后迅速發(fā)展去勢(shì)抵抗（下圖所示），疾病得到短暫的控制，維持10個(gè)月。 隨后接受恩雜魯胺治療，6個(gè)月后前列腺特異性抗原（PSA）值再次增加，CT顯示縱隔淋巴結(jié)和骨轉(zhuǎn)移的進(jìn)展。進(jìn)行6個(gè)療程的多西紫杉醇治療，PSA從162增加到504ng / ml。CT顯示疾病再次進(jìn)展。

奧拉帕尼治療：奧拉帕尼開(kāi)始治療后，迅速無(wú)痛，右側(cè)鎖骨區(qū)的腫脹完全消退，12周后，PSA值從504降至49 ng / ml。 然而，2016年4月進(jìn)行的CT掃描顯示疾病進(jìn)展（圖1B和C）。 患者報(bào)告患有骨痛，盜汗和全身疲勞的病情惡化。 2016年6月，影像學(xué)證實(shí)骨骼轉(zhuǎn)移（圖1D）。但是2015年7月影像學(xué)顯示縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并沒(méi)有積累（圖1E和F）。 基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)AKT1基因的體細(xì)胞突變（E17K;等位基因頻率25.6％），PARP抑制和AKT抑制可以安全地與奧拉帕尼組合以誘導(dǎo)腫瘤反應(yīng)。

（目前我司在開(kāi)展PARP抑制劑在小細(xì)胞肺癌的維持治療臨床試驗(yàn)，感興趣的患者積極參加）

2018ASCO報(bào)道了奧拉帕尼聯(lián)合替莫唑胺治療小細(xì)胞肺癌患者的I期和II期研究結(jié)果。該研究入組了30例之前接受過(guò)≧1種鉑類(lèi)化療治療后進(jìn)展的小細(xì)胞肺癌患者，分為I期劑量遞增組和II期隊(duì)列擴(kuò)展組兩部分研究，其中I期試驗(yàn)為藥物劑量遞增組，入組了13例SCLC患者，分為4個(gè)隊(duì)列，隊(duì)列1：O（100mg PO BID）+T（50 mg/m2 PO QPM）; 隊(duì)列2：O（100mg PO BID）+T（75 mg/m2 PO QPM）；隊(duì)列3：O（200mg PO BID）+T（75 mg/m2 PO QPM）；隊(duì)列4：O（100mg PO BID）+T（100 mg/m2 PO QPM）, II期研究針對(duì)一期的隊(duì)列3的藥物劑量擴(kuò)展到20例患者 。藥物使用周期是21天為一個(gè)療程，每個(gè)療程的第1-7天進(jìn)行口服藥物。I期的主要研究終點(diǎn)是奧拉帕尼聯(lián)合替莫唑胺的最大使用劑量，II期主要研究終點(diǎn)是客觀有效率ORR，次要研究終點(diǎn)是藥物的安全性和耐受性以及中位PFS和OS。

II期聯(lián)合用藥客觀反應(yīng)率ORR

I/II期總反應(yīng)率為41.4%，給予患者II期臨床參考用藥量時(shí)總反應(yīng)率40%。

II期研究的PFS和OS：

由下圖可知，奧拉帕尼聯(lián)合替莫唑胺的II期研究的中位無(wú)進(jìn)展生存期PFS為2.8個(gè)月，中位總生存期OS為7.3個(gè)月。

病情簡(jiǎn)介：患者，男，58歲，因腹痛，2011年6月CT顯示為結(jié)直腸癌，出現(xiàn)縱膈和肺淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)活檢， KRAS，NRAS和BRAF均為野生型。

既往治療：從2011年到2015年，患者收到了不同的化療方案。 2015年7月，患者的肺部轉(zhuǎn)移進(jìn)展，并開(kāi)始出現(xiàn)呼吸困難和持續(xù)干咳等癥狀，患者進(jìn)行基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)8個(gè)基因突變。除了CRC常見(jiàn)的SMAD4終止突變，AKT1的活化突變（Q79K）對(duì)AKT/ mTor抑制劑較敏感。還發(fā)現(xiàn)Chek2突變（R117G），這是一種參與同源修復(fù)過(guò)程的基因。

奧拉帕尼治療：于是患者接受PARP抑制劑olaparib治療，在開(kāi)始治療后一個(gè)月，患者的咳嗽減小和呼吸困難消失。 3個(gè)月后，我們觀察到癌胚抗原血清水平降低（57 ng / ml至25 ng / ml），CT掃描時(shí)腫瘤減少（圖2），沒(méi)有血液學(xué)不良反應(yīng)?；颊唧w重從62千克增加到68千克。然而，盡管有這種反應(yīng)，患者在治療后4個(gè)月在家中突然死亡。

為了明確Olaparib在晚期胃癌中療效，以及ATM表達(dá)水平在Olaparib療效中的預(yù)測(cè)價(jià)值，來(lái)自韓國(guó)的研究者開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲II期臨床研究。該研究納入了123例一線(xiàn)接受鉑類(lèi)聯(lián)合氟尿嘧啶類(lèi)化療失敗的晚期胃癌患者。隨機(jī)分為Olaparib聯(lián)合紫杉醇組（試驗(yàn)組，n=61）或安慰劑聯(lián)合紫杉醇組（對(duì)照組,n=62）。其中低表達(dá)ATM或不表達(dá)ATM的患者僅占14%。主要研究終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）。

研究發(fā)現(xiàn),PFS：

• 在總?cè)巳褐?，試?yàn)組為3.91月，對(duì)照組為3.55月,p>0.05；

• ATM低表達(dá)或不表達(dá)人群,試驗(yàn)組為5.29月，對(duì)照組為3.68月，p>0.05。

  
  

OS：在總體人群中，試驗(yàn)組 vs 對(duì)照組分別為13.1月 vs 8.3月，p<>

在低表達(dá)或不表達(dá)ATM人群中，試驗(yàn)組vs 對(duì)照組分別為未達(dá)到和8.2月，p<>

提示Olaparib聯(lián)合紫杉醇是晚期胃癌的有效治療方式，低表達(dá)或不表達(dá)ATM基因的患者可獲得更大的生存獲益。

2018年在The Lancet Oncology雜志上發(fā)表了III期GOLD研究，納入525例一線(xiàn)化療失敗的胃癌患者，隨機(jī)分為Olaparib聯(lián)合紫杉醇組（試驗(yàn)組，n=263）以及安慰劑聯(lián)合紫杉醇組（對(duì)照組,n=262）。主要研究終點(diǎn)為總生存時(shí)間（OS）

研究發(fā)現(xiàn)，在總體患者人群中，奧拉帕尼組的中位總生存OS 8.8個(gè)月vs安慰劑組6.9個(gè)月p=0.026而對(duì)于ATM陰性人群，OS分別為12.0個(gè)月vs 10.0個(gè)月p=0.25），治療組之間的總生存沒(méi)有差異。

臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥20％）是貧血，惡心，疲勞（包括虛弱），嘔吐，中性粒細(xì)胞減少，白細(xì)胞減少，鼻咽炎/上呼吸道感染/流感，呼吸道疾病，腸道感染，腹瀉，關(guān)節(jié)痛/肌痛，味覺(jué)障礙，頭痛，消化不良，食欲減退，便秘和口腔炎。

希望經(jīng)過(guò)今天的系統(tǒng)說(shuō)明，醫(yī)患朋友們都善加利用該類(lèi)藥物，為自己的治療助力。