編譯：腫瘤資訊編輯部來源：腫瘤資訊
3月24日上午8點(diǎn)，2018年美國婦科腫瘤學(xué)年會(huì)（SGO）在路易斯安那州的海港城市新奧爾良隆重召開。SGO是國際性的婦科腫瘤學(xué)頂級(jí)盛會(huì)，匯集了婦科腫瘤領(lǐng)域的頂尖醫(yī)生和學(xué)者。在SGO會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)，【腫瘤資訊】有幸邀請(qǐng)到來自巴塞羅那婦科腫瘤研究所Dra. Ana Oaknin Benzaken、北京協(xié)和醫(yī)院的吳鳴教授和楊佳欣教授，以及同濟(jì)醫(yī)院的陳剛教授進(jìn)行專家圓桌討論會(huì)，深入解讀奧拉帕利SOLO 2研究。
吳鳴教授：大家好，我是來自北京協(xié)和醫(yī)院的婦科醫(yī)生吳鳴，我從事婦科工作近30年。
Ana Oaknin Benzaken教授：大家好，我是來自西班牙巴塞羅那婦科腫瘤研究所的Ana Oaknin Benzaken。我同時(shí)是西班牙卵巢癌研究小組執(zhí)行委員會(huì)成員，我們進(jìn)行了很多卵巢癌相關(guān)的I-II期研究。
楊佳欣教授：大家好，我是來自北京協(xié)和醫(yī)院的楊佳欣，和吳鳴教授在同一個(gè)團(tuán)隊(duì)。
陳剛教授：大家好！我是陳剛，來自華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院。
陳剛教授：SOLO 2是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲Ⅲ期研究，評(píng)價(jià)了口服PARP抑制劑奧拉帕利在鉑類敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者中的療效和耐受性。請(qǐng)簡(jiǎn)單介紹并解讀一下SOLO 2的研究結(jié)果？
Ana Oaknin Benzaken教授：SOLO 2是一項(xiàng)隨機(jī)III期臨床試驗(yàn)，研究的目的旨在進(jìn)一步確認(rèn)II期隨機(jī)臨床試驗(yàn)Study19研究的結(jié)果。該試驗(yàn)的主要目的在于確認(rèn)對(duì)于鉑類治療敏感的患者（取得CR或PR），奧拉帕利用于維持治療的療效。研究要求所有入組標(biāo)準(zhǔn)患者均攜帶BRCA突變（胚系突變或體細(xì)胞突變），但最終所有入組的患者均有胚系BRCA突變。研究的主要終點(diǎn)為研究者評(píng)估的PFS。研究達(dá)到了主要終點(diǎn)，在鉑類敏感的復(fù)發(fā)卵巢癌患者中，與安慰劑組相比，PARP抑制劑奧拉帕利維持治療，顯著延長(zhǎng)PFS，HR=0.30，這意味著奧拉帕利降低了70%的進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。這個(gè)研究結(jié)果具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但更重要的是具有非常重要的臨床意義，奧拉帕利組的mPFS約為19個(gè)月，而安慰劑組僅為5個(gè)月左右。
陳剛教授：對(duì)于晚期腫瘤患者來講，追求臨床療效的同時(shí)，不能忽略藥物的不良反應(yīng)。SOLO 2研究的安全性數(shù)據(jù)如何？
Ana Oaknin Benzaken教授：我認(rèn)為SOLO 2試驗(yàn)主要的不良反應(yīng)有2種。一種是藥物經(jīng)典的、常見的不良反應(yīng)，幾乎所有的生物抑制劑都有的，包括惡心、嘔吐、虛弱和腹瀉。SOLO 2研究中，大多數(shù)患者這一類的不良反應(yīng)屬于I-II級(jí)。另一類不良事件，即PARP抑制劑的特異性毒性反應(yīng)值得關(guān)注，如貧血。值得指出的是，SOLO 2試驗(yàn)中貧血的發(fā)生率約為35%，比Study 19高很多（3-4級(jí)貧血發(fā)生率約為5%）。但值得一提的是，SOLO 2試驗(yàn)中，中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率，奧拉帕利組與安慰劑組無明顯差別，這與我們之前看到的其他PARP抑制劑的數(shù)據(jù)不同?？傮w來說，SOLO 2的毒性反應(yīng)良好，只有11%的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)需要停藥。
楊佳欣教授：SOLO 2研究是在BRCA突變鉑類敏感復(fù)發(fā)（停藥后大于6個(gè)月后復(fù)發(fā)）的患者中進(jìn)行的，但該研究之后，NCCN指南推薦奧拉帕利用于所有鉑敏感復(fù)發(fā)人群的維持治療。請(qǐng)問，這一推薦是來自于什么樣的考慮或者說是依據(jù)？
Ana Oaknin Benzaken教授：我認(rèn)為數(shù)據(jù)已足夠支持指南推薦的奧拉帕利用于所有鉑敏感復(fù)發(fā)人群的維持治療。SOLO 2是III期臨床試驗(yàn)，之前我們看到了Study 19的陽性結(jié)果，但因?yàn)镾tudy19是II期臨床試驗(yàn)，所以需要III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步確認(rèn)。在III期試驗(yàn)中，我們證實(shí)了奧拉帕利用于鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者維持治療的療效。當(dāng)然，BRCA突變的卵巢癌患者，從奧拉帕利的治療中獲益最大。
楊佳欣教授：在您的臨床工作中，會(huì)推薦鉑類敏感復(fù)發(fā)的患者接受奧拉帕利維持治療嗎？考慮卵巢癌的長(zhǎng)程管理，鉑耐藥后的患者，治療又如何選擇呢？
Ana Oaknin Benzaken教授：我們所有新發(fā)的卵巢癌患者都會(huì)進(jìn)行BRCA檢測(cè)，所以我們可以發(fā)現(xiàn)所有BRCA突變的卵巢癌患者。當(dāng)患者為鉑類敏感復(fù)發(fā)時(shí)，我們首選的方案是鉑類化療同時(shí)接受奧拉帕利維持治療。因?yàn)閵W拉帕利已經(jīng)在歐盟獲批，因此患者可以接受到奧拉帕利的治療。我們這里有少數(shù)BRCA突變病人的接受奧拉帕利取得了長(zhǎng)期生存，用了超過了5-6年。關(guān)于對(duì)鉑類耐藥的患者，遺憾的是，我們目前沒有相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果可以指導(dǎo)這部分患者的治療，特別BRCA突變的病人。在遇到這類病人時(shí)，首先必須確認(rèn)患者是否真的對(duì)卡鉑耐藥。
吳鳴教授：未來，我們?cè)撊绾翁剿鲓W拉帕利在卵巢癌中的應(yīng)用？靶向聯(lián)合？免疫聯(lián)合？
Ana Oaknin Benzaken教授：未來的可能性是多樣的。我們現(xiàn)在非常期待SOLO 1研究的結(jié)果，SOLO 1研究入組了BRCA突變的患者，患者在接受一線鉑類化療后采用奧拉帕利維持治療。如果SOLO 1研究能取得陽性結(jié)果，奧拉帕利將會(huì)用于一線治療后的維持治療。
吳鳴教授：預(yù)計(jì)明年會(huì)有SOLO 1的初步研究結(jié)果報(bào)道。
Ana Oaknin Benzaken教授：我預(yù)計(jì)會(huì)在2018年EMSO大會(huì)公布數(shù)據(jù)，幾個(gè)月后我們就會(huì)知道SOLO 1的結(jié)果。如果SOLO 1研究是陽性結(jié)果，則奧拉帕利將適用于所有III-IV期BRCA突變的卵巢癌患者。此外，目前我們正在進(jìn)行一項(xiàng)非常有趣的試驗(yàn)，即奧拉帕利應(yīng)該用于一線治療后的維持，還是鉑類復(fù)發(fā)后的患者，這一點(diǎn)非常重要。2019年，我們會(huì)有奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療的研究結(jié)果公布，如果該治療有效，我們可以使用奧拉帕利聯(lián)合貝伐珠單抗用于一線治療。此外，奧拉帕利還可以聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，在本次大會(huì)上，還會(huì)有奧拉帕利聯(lián)合nivolumab用于BRCA突變患者的結(jié)果報(bào)道。通過這些研究，我們可以探尋奧拉帕利最合適的使用時(shí)機(jī)：一線治療？鉑類敏感復(fù)發(fā)的患者？聯(lián)合抗血管生成治療或聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑？我們目前進(jìn)行了很多的臨床試驗(yàn)，期待這些研究令人驚喜的結(jié)果，能夠進(jìn)一步改變卵巢癌的治療。
楊佳欣教授：關(guān)于奧拉帕利的最佳應(yīng)用時(shí)機(jī)，是我們未來需要探討的。
Ana Oaknin Benzaken教授：如果SOLO 1研究的結(jié)果是陽性的，我會(huì)推薦奧拉帕利用于一線治療。目前奧拉帕利是否在中國上市了？
楊佳欣教授：預(yù)計(jì)今年8月會(huì)獲批上市。
Ana Oaknin Benzaken教授：獲批的是片劑還是膠囊呢？
楊佳欣教授：奧拉帕利片劑。
Ana Oaknin Benzaken教授：目前歐盟也即將獲批片劑，因?yàn)榉媚z囊，患者每次需要服用8顆，比較麻煩。此外，奧拉帕利在歐洲將擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于所有鉑類敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，而不僅是BRCA突變的患者。這會(huì)使得更多患者從中獲益。這一獲批是基于Study 19研究全組分析的結(jié)果，發(fā)表在2012年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上，研究結(jié)果顯示，奧拉帕利組的PFS顯著優(yōu)于安慰劑組，HR為0.35。
楊佳欣教授：中國卵巢癌患者的BRCA突變率較高，約28%，比其他國家略高。因此中國將會(huì)有很多患者從奧拉帕利治療中獲益。雖然中國目前還未獲批此藥，預(yù)計(jì)今年8月獲批。但很多中國患者可以從海外、香港購買到該藥，所以我們也期望了解該藥的使用經(jīng)驗(yàn)。
Ana Oaknin Benzaken教授：雖然中國沒有獲批奧拉帕利，但一些BRCA突變患者但患者可以在其它地區(qū)接受治療，同樣從中獲益。
楊佳欣教授：在您的臨床實(shí)踐中，大概有多少患者在使用奧拉帕利時(shí)需要減量？
Ana Oaknin Benzaken教授：從SOLO 2研究報(bào)道的數(shù)據(jù)來看，大概有45-50%需要暫時(shí)停藥或減量。但因?yàn)槎靖弊饔眯枰谰猛Ｋ幍幕颊弑壤^低，只有11%，發(fā)生率比其他PARP抑制劑要低。臨床上，我們很多患者因?yàn)閻盒牡雀弊饔茫枰獪p量，一旦減量，患者的不良反應(yīng)會(huì)有所緩解。
陳剛教授：您認(rèn)為在使用PARP抑制劑之前，是否必須要進(jìn)行HRD檢測(cè)？
Ana Oaknin Benzaken教授：HRD檢測(cè)的必要性目前還在討論中，通過HRD檢測(cè)來預(yù)測(cè)患者接受PARP抑制劑療效，這一檢測(cè)的敏感性是不夠的。我不認(rèn)為我們需要依靠HRD檢測(cè)的結(jié)果來做臨床決定。目前市場(chǎng)上除了BRCA檢測(cè)以外，其他可及的檢測(cè)手段都不夠好。我不會(huì)根據(jù)HRD的檢測(cè)結(jié)果，來決定是否推薦患者接受PARP抑制劑治療，因?yàn)榧词够颊邲]有同源重組缺陷，也可能從PARP抑制劑的治療中獲益。如果我們不能依靠HRD的檢測(cè)結(jié)果來決定患者是否用藥，那么這個(gè)檢測(cè)就不是有必要的。但我會(huì)推薦患者進(jìn)行BRCA突變檢測(cè)，一方面，BRCA突變的卵巢癌患者預(yù)后更好，另一方面，BRCA突變的患者從PARP抑制劑的治療中獲益更大。即使目前PRAP抑制劑已經(jīng)獲批用于所有鉑類敏感的患者，但我認(rèn)為BRCA突變檢測(cè)還是有必要的。
附MEDIOLA研究：
在本次SGO年會(huì)上，報(bào)道了一項(xiàng)開放，II期籃子試驗(yàn)MEDIOLA：PARP抑制劑奧拉帕利聯(lián)合抗PD-L1單抗durvalumab用于BRCA胚系突變，鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，初步研究結(jié)果顯示該聯(lián)合方案安全有效。
研究入組鉑類敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，要求患者既往至少接受過一線治療，攜帶BRCA胚系統(tǒng)突變，且既往未使用過PARP抑制劑和免疫治療?；颊呦冉邮軍W拉帕利300mg，bid口服4周后，聯(lián)合durvalumab 1.5g，iv，q4w治療，分別在基線，治療4周后，后續(xù)每隔8周進(jìn)行1次療效評(píng)價(jià)。主要研究終點(diǎn)為12周時(shí)的疾病控制率（DCR）和安全性。次要研究終點(diǎn)為28周時(shí)的DCR，ORR，DoR，PFS，OS，PD-L1表達(dá)與療效的關(guān)系。
研究結(jié)果顯示，奧拉帕利聯(lián)合durvalumab方案耐受性好，3度或以上AE以及任意級(jí)別免疫相關(guān)AE的發(fā)生率較低。初步的研究結(jié)果顯示，奧拉帕利聯(lián)合durvalumab用于鉑敏感復(fù)發(fā)的卵巢癌患者療效顯著，尤其是用于更前線治療。總體人群中ORR為72%（95%CI：53-86%），既往僅接受過一線治療的患者ORR為77%（95%CI：46-95%）。幾例患者出現(xiàn)早期停藥（<12周），主要是因?yàn)槠渌蚨羌膊∵M(jìn)展?；颊呋€的PD-L1表達(dá)水平和TILs數(shù)目與臨床療效無顯著關(guān)系。
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